Izvorni kôd stranice BMPR2

{{Infokutija gen}}
'''Receptor koštanog morfogenetskog proteina tip II''' ili  jest [[enzim]] koji je kod [[ljudi]]   [[kodon|kodiran]] [[gen]]om  '''BMPR2''' sa  [[hromosom 2|hromosoma 2]].  To je [[serin/treonin receptor kinaza]] za vezanje  [[koštani  morfogenetski protein|koštane morfogenetske prpteine]], članove TGF beta  liganada, konatporodice [[ligand|liganada]] ji uključenih u [[parakrina signalizacija|parakrinu signalizaciju]]. BMP učestvuju u nizu ćelijskih funkcija, uključujući [[osteogeneza|osteogenezu]], [[ćelijski rast]] i [[ćelijska diferencijacija|diferencijaciju]]. Signalizacija u [[TGF-beta signalni put|BMP-putu]] počinje vezivanjem BMP-a za receptor tipa II. Ovo uzrokuje regrutaciju BMP tipa I receptora, koji [[fosforilacija|fosforilizira]]. Receptor tipa I fosforilira regulator transkripcije [[R-SMAD]]. 
                            
==Amiokiselininska sekvenca==	
Dužina [[polipeptid]]nog lanca je 1 038 [[aminokiselina]], a [[molekularna masa|molekulska težina]] 115.201 [[dalton (jedinica)|Da]].<ref name="UniProt">{{cite web|url=http://www.uniprot.org/uniprot/Q13873#sequences |title=UniProt, Q13873 |language=en |access-date=16. 11. 2021}}</ref>
{{legenda aminokiselina}}
<table  style="font-family:monospace;">
<tr style="text-align:right;"><th>10</th><th></th><th>20</th><th></th><th>30</th><th></th><th>40</th><th></th><th>50</th></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>MTSSLQRPWR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>VPWLPWTILL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>VSTAAASQNQ</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ERLCAFKDPY</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QQDLGIGESR</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>ISHENGTILC</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SKGSTCYGLW</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EKSKGDINLV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KQGCWSHIGD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PQECHYEECV</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>VTTTPPSIQN</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GTYRFCCCST</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>DLCNVNFTEN</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>FPPPDTTPLS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PPHSFNRDET</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>IIIALASVSV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LAVLIVALCF</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GYRMLTGDRK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QGLHSMNMME</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>AAASEPSLDL</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>DNLKLLELIG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RGRYGAVYKG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SLDERPVAVK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>VFSFANRQNF</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>INEKNIYRVP</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LMEHDNIARF</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>IVGDERVTAD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GRMEYLLVME</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>YYPNGSLCKY</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LSLHTSDWVS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>SCRLAHSVTR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GLAYLHTELP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RGDHYKPAIS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HRDLNSRNVL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>VKNDGTCVIS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>DFGLSMRLTG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NRLVRPGEED</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NAAISEVGTI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RYMAPEVLEG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>AVNLRDCESA</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LKQVDMYALG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LIYWEIFMRC</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TDLFPGESVP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EYQMAFQTEV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GNHPTFEDMQ</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>VLVSREKQRP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KFPEAWKENS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LAVRSLKETI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EDCWDQDAEA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RLTAQCAEER</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>MAELMMIWER</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NKSVSPTVNP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>MSTAMQNERN</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LSHNRRVPKI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GPYPDYSSSS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>YIEDSIHHTD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SIVKNISSEH</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SMSSTPLTIG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EKNRNSINYE</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RQQAQARIPS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>PETSVTSLST</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NTTTTNTTGL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TPSTGMTTIS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EMPYPDETNL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HTTNVAQSIG</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>PTPVCLQLTE</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EDLETNKLDP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KEVDKNLKES</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SDENLMEHSL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KQFSGPDPLS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>STSSSLLYPL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>IKLAVEATGQ</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QDFTQTANGQ</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ACLIPDVLPT</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QIYPLPKQQN</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LPKRPTSLPL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NTKNSTKEPR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LKFGSKHKSN</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LKQVETGVAK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>MNTINAAEPH</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>VVTVTMNGVA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GRNHSVNSHA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ATTQYANGTV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LSGQTTNIVT</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HRAQEMLQNQ</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>FIGEDTRLNI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>NSSPDEHEPL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LRREQQAGHD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EGVLDRLVDR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RERPLEGGRT</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>NSNNNNSNPC</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SEQDVLAQGV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PSTAADPGPS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KPRRAQRPNS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LDLSATNVLD</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>GSSIQIGEST</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QDGKSGSGEK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>IKKRVKTPYS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LKRWRPSTWV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ISTESLDCEV</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>NNNGSNRAVH</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SKSSTAVYLA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EGGTATTMVS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>KDIGMNCL</td></tr>
</table>

== Funkcija ==
Za razliku od TGFβ receptora tipa II, koji ima visok afinitet za TGF-β1, BMPR2 nema visok afinitet za BMP-2, BMP-7 i BMP-4, osim ako nije ko-eksprimiran sa BMP receptorom tipa I.
Vezanjem [[ligand]]a, formira receptorski kompleks koji se sastoji od dvije transmembrane tipa II i dvije serin/treonin-kinaze tipa I. Receptori tipa II fosforiliraju i aktiviraju receptore tipa I koji zatim autofosforilirajući vežu i aktiviraju SMAD transkripcijske regulatore. Veže se za BMP-7, BMP-2 i, manje efikasno, za BMP-4. Vezivanje je slabo, ali pojačano prisustvom receptora tipa I za BMP.<ref name="complexes">{{cite journal | vauthors = Gilboa L, Nohe A, Geissendörfer T, Sebald W, Henis YI, Knaus P | title = Bone morphogenetic protein receptor complexes on the surface of live cells: a new oligomerization mode for serine/threonine kinase receptors | journal = Mol. Biol. Cell | volume = 11 | issue = 3 | pages = 1023–35  | date = mart 2000 | pmid = 10712517 | pmc = 14828 | doi = 10.1091/mbc.11.3.1023 }}</ref>  U [[TGF-beta signalni put|TGF-beta signalizaciji]] svi receptori postoje u [[homodimer]]ima prije vezivanja liganda. U slučaju receptora BMP, samo mali dio receptora postoji u homomernim oblicima prije vezivanja [[ligand]]. Jednom kada se ligand veže za receptor, povećava se količina [[oligomer]]a homomernih receptora, što sugerira da se [[hemijska ravnoteža|ravnoteža]] pomjera prema homodimernom obliku. Nizak afinitet za ligande sugerira da BMPR2 se može razlikovati od drugih TGF beta receptora tipa II po tome što ligand može prvo vezati receptor tipa I.<ref name="pmid10880444">{{cite journal | vauthors = Kirsch T, Nickel J, Sebald W | title = BMP-2 antagonists emerge from alterations in the low-affinity binding epitope for receptor BMPR-II | journal = EMBO J. | volume = 19 | issue = 13 | pages = 3314–24  | date = juli 2000 | pmid = 10880444 | pmc = 313944 | doi = 10.1093/emboj/19.13.3314 }}</ref>

== Razvoj [[oocit]]a ==

BMPR2 se eksprimira i na ljudskim i na životinjskim granuloznim ćelijama i ključni je receptor za koštani morfogenetski protein 15 (BMP15) i faktor diferencijacije rasta 9 (GDF 9). Ove dvije proteinske signalne molekule i njihovi BMPR2 posredovani efekti imaju važnu ulogu u razvoju folikula u pripremi za [[ovulacija|ovulaciju]].<ref name="pmid18063682">{{cite journal | vauthors = Edwards SJ, Reader KL, Lun S, Western A, Lawrence S, McNatty KP, Juengel JL | title = The cooperative effect of growth and differentiation factor-9 and bone morphogenetic protein (BMP)-15 on granulosa cell function is modulated primarily through BMP receptor II | journal = Endocrinology | volume = 149 | issue = 3 | pages = 1026–30 | year = 2008 | pmid = 18063682 | doi = 10.1210/en.2007-1328 | doi-access = free }}</ref>   Međutim, BMPR2 ne može da veže BMP15 i GDF9 bez pomoći receptora koštanog morfogenetskog proteina 1B (BMPR1B) i receptora 1 transformacijskog [[faktor rasta|faktora rasta]] β (TGFβR1). Postoje dokazi da je BMPR2 signalni put poremećen u slučaju sindroma policistastih [[jajnik]]a, vjerovatno hiperaldosterizmom.<ref name="pmid22825968">{{cite journal | vauthors = de Resende LO, Vireque AA, Santana LF, Moreno DA, de Sá Rosa e Silva AC, Ferriani RA, Scrideli CA, Reis RM | title = Single-cell expression analysis of BMP15 and GDF9 in mature oocytes and BMPR2 in cumulus cells of women with polycystic ovary syndrome undergoing controlled ovarian hyperstimulation | journal = J. Assist. Reprod. Genet. | volume = 29 | issue = 10 | pages = 1057–65 | year = 2012 | pmid = 22825968 | pmc = 3492567 | doi = 10.1007/s10815-012-9825-8 }}</ref>

Čini se da hormoni [[estrogen]] i [[FSH|folikul-stimulirajući hormon]] (FSH) imaju ulogu u regulaciji ekspresije BMPR2 u granuloza ćelijamama. Eksperimentalni tretman na životinjskim modelima sa [[estradiol]]om sa ili bez FSH povećao je ekspresiju [[iRNK]] BMPR2, dok je tretman samim FSH smanjio ekspresiju BMPR2. Međutim, kod ljudskih ćelija tumora sličnih granulozi (KGN), tretman sa FSH povećao je ekspresiju BMPR2.<ref name="pmid19359354">{{cite journal | vauthors = Paradis F, Novak S, Murdoch GK, Dyck MK, Dixon WT, Foxcroft GR | title = Temporal regulation of BMP2, BMP6, BMP15, GDF9, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2 and TGFBR1 mRNA expression in the oocyte, granulosa and theca cells of developing preovulatory follicles in the pig | journal = Reproduction | volume = 138 | issue = 1 | pages = 115–29 | year = 2009 | pmid = 19359354 | doi = 10.1530/REP-08-0538 | doi-access = free }}</ref>

== Klinički značaj ==

Inaktivirajuća [[mutacija]] u "BMPR2" genu je povezana sa [[plućna arterijska hipertenzija|plućnom arterijskom hipertenzijom]].<ref name="pmid23202738">{{cite journal | vauthors = Rabinovitch M | title = Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension | journal = J. Clin. Invest. | volume = 122 | issue = 12 | pages = 4306–13  | date = decembar 2012 | pmid = 23202738 | pmc = 3533531 | doi = 10.1172/JCI60658 }}</ref>

BMPR2 djeluje tako da inhibira [[ćelijska proliferacija|proliferaciju]] vaskularnog [[glatki mišić|glatkog mišićnog tkiva]]. Djeluje tako što podstiče preživljavanje [[endotel]]nih ćelija plućnih arterija, čime sprečava oštećenje [[arterija]] i štetne upalne reakcije. Također inhibira proliferaciju plućnih arterija, kao odgovor na faktore rasta, što sprečava zatvaranje arterija proliferacijom endotelnih ćelija.<ref name="phareference">{{cite web|last1=Rabinovitch|first1=Marlene|title=Rescuing the BMPR2 Pathway: How and Where Can We Intervene?|url=http://www.phaonlineuniv.org/Journal/Article.cfm?ItemNumber=1855|website=Pulmonary Hypertension Association|access-date=29. 1. 2015}}{{Mrtav link}}</ref> Kada se ovaj gen inhibira, glatki mišići krvnih sudova proliferiraju i mogu uzrokovati plućnu hipertenziju, što, između ostalog, može dovesti do poremećaja  ''cor pulmonale'', stanja koje uzrokuje otkazivanje desne strane srca. Disfunkcija BMPR2 također može dovesti do povišenja plućnog arterijskog pritiska zbog štetnog odgovora plućnog kola na ozljedu.<ref name="phareference"/>

Posebno je važno pregledati mutacije BMPR2 kod srodnika pacijenata sa idiopatskom plućnom hipertenzijom, jer su ove mutacije prisutne u >70% porodičnih slučajeva.<ref name="phareference"/>

Postojale su studije koje su povezivale BMPR2 s povećanjem pritiska PA ,uzrokovanog vježbanjem mjerenjem brzine trokvržične regurgitacije ehokardiografijom.<ref name="pmid19307479">{{cite journal | vauthors = Grünig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galié N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A, Trembath R, Seeger W | title = Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmonary artery pressure response to exercise and hypoxia | journal = Circulation | volume = 119 | issue = 13 | pages = 1747–57 | year = 2009 | pmid = 19307479 | doi = 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.800938 | doi-access = free }}</ref>

== Reference ==
{{Reflist|35em}}

== Vanjski linkovi ==
* [http://www.arup.utah.edu/database/BMPR2/BMPR2_welcome.php BMPR2 gene variant database] 
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1485/  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Heritable Pulmonary Arterial Hypertension]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/178600,600799,178600,600799  OMIM entries on  Heritable Pulmonary Arterial Hypertension]
* {{UCSC gene info|BMPR2}}
{{Signalizacija TGF-beta}}
{{Receptori faktora rasta}}
{{Serin/treonin-specifične protein-kinaze}}
{{Enzimi}}
{{Modulatori natporodice TGFβ receptora}}
{{Portal|Biologija|border=no}}

{{DEFAULTSORT:Bmpr2}}
[[Kategorija:Koštani morfogenetski proteini]]
[[Kategorija:Razvojni geni i proteini]]
[[Kategorija:TS domen]]
[[Kategorija:S/T kinaza]]
[[Kategorija:Receptori]]
[[Kategorija:EC 2.7.11]]
[[Kategorija:Geni na hromosomu 2]]
[[Kategorija:Ljudski proteini]]
[[Kategorija:Proteomika]]