TP53BP2
Apoptozno-stimulirajući protein 2 p53 (ASPP2), znan i kao Bcl2-vezujući protein (Bbp) i tumor supresorski p53-vezujući protein 2 (p53BP2), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 1.[5][6][7] Za ovaj gen je pronađeno više varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.
Nomenklatura[uredi | uredi izvor]
ASPP2 (aminokiselinski ostaci 600 –1128) prvobitno je identifikovan kao 53BP2 (p53-vezujući protein 2) u pregledu dvohibridnog kvasca, koristeći p53 kao mamac.[6] Još jedno ispitivanje dvohibridnog kvasca u kojem je Bcl-2 korišten kao mamac doveo je do otkrića drugog fragmenta ASPP2 (ostaci 123-1128) i nazvan je Bbp.[5][8]
Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]
Dužina polipeptidnog lanca je 1. 128 aminokiselina, a molekulska težina 125.616 Da.[9].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MMPMFLTVYL | SNNEQHFTEV | PVTPETICRD | VVDLCKEPGE | SDCHLAEVWC | ||||
| GSERPVADNE | RMFDVLQRFG | SQRNEVRFFL | RHERPPGRDI | VSGPRSQDPS | ||||
| LKRNGVKVPG | EYRRKENGVN | SPRMDLTLAE | LQEMASRQQQ | QIEAQQQLLA | ||||
| TKEQRLKFLK | QQDQRQQQQV | AEQEKLKRLK | EIAENQEAKL | KKVRALKGHV | ||||
| EQKRLSNGKL | VEEIEQMNNL | FQQKQRELVL | AVSKVEELTR | QLEMLKNGRI | ||||
| DSHHDNQSAV | AELDRLYKEL | QLRNKLNQEQ | NAKLQQQREC | LNKRNSEVAV | ||||
| MDKRVNELRD | RLWKKKAALQ | QKENLPVSSD | GNLPQQAASA | PSRVAAVGPY | ||||
| IQSSTMPRMP | SRPELLVKPA | LPDGSLVIQA | SEGPMKIQTL | PNMRSGAASQ | ||||
| TKGSKIHPVG | PDWSPSNADL | FPSQGSASVP | QSTGNALDQV | DDGEVPLREK | ||||
| EKKVRPFSMF | DAVDQSNAPP | SFGTLRKNQS | SEDILRDAQV | ANKNVAKVPP | ||||
| PVPTKPKQIN | LPYFGQTNQP | PSDIKPDGSS | QQLSTVVPSM | GTKPKPAGQQ | ||||
| PRVLLSPSIP | SVGQDQTLSP | GSKQESPPAA | AVRPFTPQPS | KDTLLPPFRK | ||||
| PQTVAASSIY | SMYTQQQAPG | KNFQQAVQSA | LTKTHTRGPH | FSSVYGKPVI | ||||
| AAAQNQQQHP | ENIYSNSQGK | PGSPEPETEP | VSSVQENHEN | ERIPRPLSPT | ||||
| KLLPFLSNPY | RNQSDADLEA | LRKKLSNAPR | PLKKRSSITE | PEGPNGPNIQ | ||||
| KLLYQRTTIA | AMETISVPSY | PSKSASVTAS | SESPVEIQNP | YLHVEPEKEV | ||||
| VSLVPESLSP | EDVGNASTEN | SDMPAPSPGL | DYEPEGVPDN | SPNLQNNPEE | ||||
| PNPEAPHVLD | VYLEEYPPYP | PPPYPSGEPE | GPGEDSVSMR | PPEITGQVSL | ||||
| PPGKRTNLRK | TGSERIAHGM | RVKFNPLALL | LDSSLEGEFD | LVQRIIYEVD | ||||
| DPSLPNDEGI | TALHNAVCAG | HTEIVKFLVQ | FGVNVNAADS | DGWTPLHCAA | ||||
| SCNNVQVCKF | LVESGAAVFA | MTYSDMQTAA | DKCEEMEEGY | TQCSQFLYGV | ||||
| QEKMGIMNKG | VIYALWDYEP | QNDDELPMKE | GDCMTIIHRE | DEDEIEWWWA | ||||
| RLNDKEGYVP | RNLLGLYPRI | KPRQRSLA |
Struktura[uredi | uredi izvor]
ASPP2 sadrži nekoliko strukturnih i funkcionalnih domena. Njegov N-terminal (ostaci 1–83) ima strukturu nabora nalik na β-list ubikvitina.[10][11] Prati ga predviđeni α-helikalni domen koji se nalazi između aa 123 i 323.[5] i domen bogata prolinom (ASPP2 Pro) između aa 674 i 902.[5] C-terminalni dio ASPP2 sadrži četiri ankirinska ponavljanja i domen SH3, uključene u interakcije protein-protein.[11][12] ASPP2 nalazi se u perijedarnoj regiji citoplazme.[13][14]
Funkcija[uredi | uredi izvor]
ASPP2 ima centralnu ulogu u regulaciji apoptoze i ćelijskog rasta, putem svojih interakcija. ASPP2 regulira TP53, tako što poboljšava vezu i funkciju transaktivacije DNK u TP53 na promotorima proapoptoznih gena in vivo.[8] ASPP2 se vezuje zap53, divljeg tipa, ali ne uspijeva da se veže za mutanta p53, što sugeriše da ASPP2 može biti uključen u sposobnost divljeg tipa p53 za suzbijanje transformacija.[6] ASPP2 inducira apoptozu, ali nema zaustavljanja ćelijskog ciklusa.[8]
Članovi porodice[uredi | uredi izvor]
Porodica ASPP uključuje ASPP1, ASPP2 i iASPP. Naziv ASPP je skraćenica za protein p53 koji stimulira apoptozu, naziv naglašava ankirinska ponavljanja, SH3 domena i domena bogateog prolinom koji karakterišu ovu porodicu.[8] Tri člana porodice potiču iz različitih gena, ali ASPP1 i ASPP2 dijele veću sličnost sekvenci nego iASPP jer N-kraj iASPP-a nema homologiju sa ASPP1 i ASPP2. Sličnosti sekvenci među članovima porodice ASPP ukazuju da ASPP1 i ASPP2 i vjeerovatno imaju slične biološke funkcije koje se razlikuju od iASPP.[15] Porodica ima ključnu ulogu u regulaciji apoptoze u unutrašnjim i vanjskim apoptotskim putevima.[8][16] ASPP1 i ASPP2 promovišu, dok iASPP inhibira apoptoze.[17]
Vezujući partneri[uredi | uredi izvor]
ASPP2 je član porodice ASPP sa najpoznatijim vezujućim partnerima. Prvo se znalo da se visoko konzervirani C-terminal vezuje za p53 preko svojih ankirinskih ponavljanja i domena SH3. U 1994., pomoću sistema dvohibridnog kvasca i nazvan je p53 vezujući protein 2 (53BP2).[6] Ostali partneri za vezivanje otkriveni su tokom godina, što ukazuje na važnost ankirinskog ponavljanja i SH3 domena za interakcije protein-protein. Neki od poznatih vezujućih partnera ASPP2 uključuju BCL2, p63, p73, jezgro proteina virusa hepatitisa C, amiloid-b-prekursorski protein koji vezuje protein 1 (APP-BP1) , DA-vezani protein (YAP), adenomsku polipozu coli 2 (APC2), RelA/p65, protein-fosfatauu 1 (PP1)[18] i NFκB (p65)[19]
Ekspresija[uredi | uredi izvor]
Ekspresija ASPP2 je kodirana genom TP53BP2 i nalazi se u dugom kraku hromosoma 1 na q42.1. Northern blot analize su pokazale da je ASPP2/53BP2 iRNK eksprimiran u mnogim ljudskim tkivima kao što su srce, mozak, placenta, pluća, jetra, skeletni mišići, bubrezi, pankreas, ali na različitim nivoima. Najviši nivo ekspresije ASPP2 otkriven je u skeletnom tkivu.[6][15]
Klinički značaj[uredi | uredi izvor]
ASPP2 je prvi put bio povezan sa ljudskim rakom kada se kristalna struktura u p53 vezujućem domenu vezala za C-terminal ankirinsko ponavljanje i SH3 domen od ASP2. Sve aminokiseline p53 koje su važne za vezivanje ASPP2 su mutirane kod ljudskih kancera.[15] Nivoi ekspresije ASPP2 povezani su sa ćelijskom osjetljivošću na apoptozu.[8] Značaj ASPP2 u ljudskim malignostima naglašen je studijama koje pokazuju da se regulacija ASPP2 obično nalazi u tumorskim i karcinomskim ćelijama koje eksprimiraju divlji tip p53, a u manjoj mjeri mutantni p53.[20][21] Naprimjer, otkriveno je da je reguliran u metastatskim i invazivnim ćelijama u poređenju sa normalnim epitelom dojke.[21] Pokazano je da vezivanje ASPP2 za bcl-2 i p53 i ometa progresiju ćelijskog ciklusa na G2-M,[5] kao i činjenicu da vezivanje ASPP2 za p53 mijenja konformaciju p53 i povećava vezivanje p53 za promotore proapoptotskih gena kao što su Bax i PIG-3, ali ne one G1-zadržan geni, kao što je p21waf1.[8][22] Jednonukleotidni polimorfizmi ASPP2 su takođe pokazali da su povezani sa predispozicijom za razvoj karcinoma želuca.[22] Ovo bi moglo biti zbog činjenice da je ASPP2 također tumorski supresor, kao i aktivator p53.[18]
Nivoi ekspresije ASPP2 su važni; visoki nivoi ekspresije imaju važnu ulogu u izazivanju apoptoza, nezavisno od p53, posredovane putem p63 i p73. Ekspresija je pojačana kao odgovor na oštećenje DNK.[23][24] S druge strane, utišavanje ekspresije ASPP2 metilacijom uočeno je u nekoliko ćelija ljudskog karcinoma.[20]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000143514 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026510 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d e Naumovski L, Cleary ML (Aug 1996). "The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bc12 and impedes cell cycle progression at G2/M". Mol Cell Biol. 16 (7): 3884–92. doi:10.1128/MCB.16.7.3884. PMC 231385. PMID 8668206.
- ^ a b c d e Iwabuchi K, Bartel PL, Li B, Marraccino R, Fields S (Jul 1994). "Two cellular proteins that bind to wild-type but not mutant p53". Proc Natl Acad Sci U S A. 91 (13): 6098–102. doi:10.1073/pnas.91.13.6098. PMC 44145. PMID 8016121.
- ^ "Entrez Gene: TP53BP2 tumor protein p53 binding protein, 2".
- ^ a b c d e f g Samuels-Lev Y, O'Connor DJ, Bergamaschi D, Trigiante G, Hsieh JK, Zhong S, Campargue I, Naumovski L, Crook T, Lu X (oktobar 2001). "ASPP proteins specifically stimulate the apoptotic function of p53". Mol Cell. 8 (4): 781–94. doi:10.1016/S1097-2765(01)00367-7. PMID 11684014.
- ^ "UniProt, Q13625" (jezik: engleski). Pristupljeno 15. 12. 2021.
- ^ Tidow H, Andreeva A, Rutherford TJ, Fersht AR (august 2007). "Solution structure of ASPP2 N-terminal domain (N-ASPP2) reveals a ubiquitin-like fold". J Mol Biol. 371 (4): 948–58. CiteSeerX 10.1.1.334.9857. doi:10.1016/j.jmb.2007.05.024. PMID 17594908.
- ^ a b Rotem S, Katz C, Benyamini H, Lebendiker M, Veprintsev D, Rüdiger S, Danieli T, Friedler A (april 2008). "The structure and interactions of the proline-rich domain of ASPP2". J Biol Chem. 283 (27): 18990–9. doi:10.1074/jbc.M708717200. PMID 18448430.
- ^ Gorina S, Pavletich NP (novembar 1996). "Structure of the p53 tumor suppressor bound to the ankyrin and SH3 domains of 53BP2". Science. 274 (5289): 1001–5. doi:10.1126/science.274.5289.1001. PMID 8875926. S2CID 29527713.
- ^ Nakagawa H, Koyama K, Murata Y, Morito M, Akiyama T, Nakamura Y (Jan 2000). "APCL, a central nervous system-specific homologue of adenomatous polyposis coli tumor suppressor, binds to p53-binding protein 2 and translocates it to the perinucleus". Cancer Res. 60 (1): 101–5. PMID 10646860.
- ^ Uhlmann-Schiffler H, Kiermayer S, Stahl H (maj 2009). "The DEAD box protein Ddx42p modulates the function of ASPP2, a stimulator of apoptosis". Oncogene. 28 (20): 2065–73. doi:10.1038/onc.2009.75. PMID 19377511.
- ^ a b c Trigiante G, Lu X (mart 2006). "ASPP [corrected] and cancer". Nature Reviews Cancer. 6 (3): 217–26. doi:10.1038/nrc1818. PMID 16498444.
- ^ Kobayashi S, Kajino S, Takahashi N, Kanazawa S, Imai K, Hibi Y, Ohara H, Itoh M, Okamoto T (mart 2005). "53BP2 induces apoptosis through the mitochondrial death pathway". Genes Cells. 10 (3): 253–60. doi:10.1111/j.1365-2443.2005.00835.x. PMID 15743414.
- ^ Benyamini H, Friedler A (March–April 2011). "The ASPP interaction network: electrostatic differentiation between pro- and anti-apoptotic proteins". J Mol Recognit. 24 (2): 266–74. doi:10.1002/jmr.1048. PMID 20623514. S2CID 23343851.
- ^ a b Vives V, Slee EA, Lu X (oktobar 2006). "ASPP2: a gene that controls life and death in vivo". Cell Cycle. 5 (19): 2187–90. doi:10.4161/cc.5.19.3266. PMID 16969108.
- ^ Yang JP, Hori M, Takahashi N, Kawabe T, Kato H, Okamoto T (septembar 1999). "NF-kappaB subunit p65 binds to 53BP2 and inhibits cell death induced by 53BP2". Oncogene. 18 (37): 5177–86. doi:10.1038/sj.onc.1202904. PMID 10498867.
- ^ a b Liu ZJ, Lu X, Zhang Y, Zhong S, Gu SZ, Zhang XB, Yang X, Xin HM (mart 2005). "Downregulated mRNA expression of ASPP and the hypermethylation of the 5'-untranslated region in cancer cell lines retaining wild-type p53". FEBS Lett. 579 (7): 1587–90. doi:10.1016/j.febslet.2005.01.069. PMID 15757645.
- ^ a b Sgroi DC, Teng S, Robinson G, LeVangie R, Hudson JR Jr, Elkahloun AG (novembar 1999). "In vivo gene expression profile analysis of human breast cancer progression". Cancer Res. 59 (22): 5656–61. PMID 10582678.
- ^ a b Ju H, Lee KA, Yang M, Kim HJ, Kang CP, Sohn TS, Rhee JC, Kang C, Kim JW (decembar 2005). "TP53BP2 locus is associated with gastric cancer susceptibility". Int J Cancer. 117 (6): 957–60. doi:10.1002/ijc.21281. PMID 15986435.
- ^ Bergamaschi D, Samuels Y, Jin B, Duraisingham S, Crook T, Lu X (februar 2004). "ASPP1 and ASPP2: common activators of p53 family members". Mol Cell Biol. 24 (3): 1341–50. doi:10.1128/MCB.24.3.1341-1350.2004. PMC 321425. PMID 14729977.
- ^ Slee EA, O'Connor DJ, Lu X (april 2004). "To die or not to die: how does p53 decide?". Oncogene. 23 (16): 2809–18. doi:10.1038/sj.onc.1207516. PMID 15077144.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Liu ZJ, Lu X, Zhong S (2005). "ASPP--Apoptotic specific regulator of p53". Biochim. Biophys. Acta. 1756 (1): 77–80. doi:10.1016/j.bbcan.2005.08.002. PMID 16139958.
- Helps NR, Barker HM, Elledge SJ, Cohen PT (1996). "Protein phosphatase 1 interacts with p53BP2, a protein which binds to the tumour suppressor p53". FEBS Lett. 377 (3): 295–300. doi:10.1016/0014-5793(95)01347-4. PMID 8549741.
- Gorina S, Pavletich NP (1996). "Structure of the p53 tumor suppressor bound to the ankyrin and SH3 domains of 53BP2". Science. 274 (5289): 1001–5. doi:10.1126/science.274.5289.1001. PMID 8875926. S2CID 29527713.
- Pirozzi G, McConnell SJ, Uveges AJ, et al. (1997). "Identification of novel human WW domain-containing proteins by cloning of ligand targets". J. Biol. Chem. 272 (23): 14611–6. doi:10.1074/jbc.272.23.14611. PMID 9169421.
- Yang JP, Ono T, Sonta S, et al. (1997). "Assignment of p53 binding protein (TP53BP2) to human chromosome band 1q42.1 by in situ hybridization". Cytogenet. Cell Genet. 78 (1): 61–2. doi:10.1159/000134630. PMID 9345910.
- Iwabuchi K, Li B, Massa HF, et al. (1998). "Stimulation of p53-mediated transcriptional activation by the p53-binding proteins, 53BP1 and 53BP2". J. Biol. Chem. 273 (40): 26061–8. doi:10.1074/jbc.273.40.26061. PMID 9748285.
- Yang JP, Hori M, Takahashi N, et al. (1999). "NF-kappaB subunit p65 binds to 53BP2 and inhibits cell death induced by 53BP2". Oncogene. 18 (37): 5177–86. doi:10.1038/sj.onc.1202904. PMID 10498867.
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, et al. (1999). "Antigens recognized by autologous antibody in patients with renal-cell carcinoma". Int. J. Cancer. 83 (4): 456–64. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5. PMID 10508479.
- Mori T, Okamoto H, Takahashi N, et al. (2000). "Aberrant overexpression of 53BP2 mRNA in lung cancer cell lines". FEBS Lett. 465 (2–3): 124–8. doi:10.1016/S0014-5793(99)01726-3. PMID 10631318.
- Nakagawa H, Koyama K, Murata Y, et al. (2000). "APCL, a central nervous system-specific homologue of adenomatous polyposis coli tumor suppressor, binds to p53-binding protein 2 and translocates it to the perinucleus". Cancer Res. 60 (1): 101–5. PMID 10646860.
- Lopez CD, Ao Y, Rohde LH, et al. (2000). "Proapoptotic p53-interacting protein 53BP2 is induced by UV irradiation but suppressed by p53". Mol. Cell. Biol. 20 (21): 8018–25. doi:10.1128/MCB.20.21.8018-8025.2000. PMC 86412. PMID 11027272.
- Espanel X, Sudol M (2001). "Yes-associated protein and p53-binding protein-2 interact through their WW and SH3 domains". J. Biol. Chem. 276 (17): 14514–23. doi:10.1074/jbc.M008568200. PMID 11278422.
- Kajkowski EM, Lo CF, Ning X, et al. (2001). "beta -Amyloid peptide-induced apoptosis regulated by a novel protein containing a g protein activation module". J. Biol. Chem. 276 (22): 18748–56. doi:10.1074/jbc.M011161200. PMID 11278849.
- Samuels-Lev Y, O'Connor DJ, Bergamaschi D, et al. (2001). "ASPP proteins specifically stimulate the apoptotic function of p53". Mol. Cell. 8 (4): 781–94. doi:10.1016/S1097-2765(01)00367-7. PMID 11684014.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Chen Y, Liu W, Naumovski L, Neve RL (2003). "ASPP2 inhibits APP-BP1-mediated NEDD8 conjugation to cullin-1 and decreases APP-BP1-induced cell proliferation and neuronal apoptosis". J. Neurochem. 85 (3): 801–9. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.01727.x. PMID 12694406. S2CID 22863586.
- Bergamaschi D, Samuels Y, Jin B, et al. (2004). "ASPP1 and ASPP2: common activators of p53 family members". Mol. Cell. Biol. 24 (3): 1341–50. doi:10.1128/MCB.24.3.1341-1350.2004. PMC 321425. PMID 14729977.
- Takahashi N, Kobayashi S, Jiang X, et al. (2004). "Expression of 53BP2 and ASPP2 proteins from TP53BP2 gene by alternative splicing". Biochem. Biophys. Res. Commun. 315 (2): 434–8. doi:10.1016/j.bbrc.2004.01.079. PMID 14766226.