Izvorni kôd stranice BDNF

{{Infokutija gen}}
'''Moždano izvedeni neurotrofni faktor''' ('''BDNF''')  ili '''abrineurin''',<ref>https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/mm/ab5613p</ref> je [[protein]]<ref name="pmid15518235">{{cite journal | vauthors = Binder DK, Scharfman HE | title = Brain-derived neurotrophic factor | journal = Growth Factors | volume = 22 | issue = 3 | pages = 123–31 | date = September 2004 | pmid = 15518235 | pmc = 2504526 | doi = 10.1080/08977190410001723308}}</ref> koji je kod [[ljudi]] [[kodon|kodiran]] [[gen]]om '''BDNF'''.<ref name="pmid2236018">{{cite journal | vauthors = Jones KR, Reichardt LF | title = Molecular cloning of a human gene that is a member of the nerve growth factor family | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 87 | issue = 20 | pages = 8060–64 | date = October 1990 | pmid = 2236018 | pmc = 54892 | doi = 10.1073/pnas.87.20.8060 | bibcode = 1990PNAS...87.8060J }}</ref><ref name="pmid1889806">{{cite journal | vauthors = Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R, Ip NY, Belluscio L, de la Monte SM, Squinto S, Furth ME, Yancopoulos GD | title = Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations | journal = Genomics | volume = 10 | issue = 3 | pages = 558–68 | date = July 1991 | pmid = 1889806 | doi = 10.1016/0888-7543(91)90436-I }}</ref> 

BDNF je član porodice [[neurotropin]]skih [[faktor rasta|faktora rasta]], koji su povezani sa kanonskim [[nervni faktor rasta|nervnim faktorom rasta]]. [[Neurotrofni faktori]] nalaze se u [[mozak|mozgu]] i na periferiji. BDNF su prvi put izolirali [[Yves-Alain Barde]] i [[Hans Thoenen]] iz svinjskog mozga, 1982.<ref>{{cite journal | vauthors = Kowiański P, Lietzau G, Czuba E, Waśkow M, Steliga A, Moryś J | title = BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity | journal = Cellular and Molecular Neurobiology | volume = 38 | issue = 3 | pages = 579–593 | date = April 2018 | pmid = 28623429 | pmc = 5835061 | doi = 10.1007/s10571-017-0510-4 }}</ref>

== Funkcija ==

BDNF djeluje na određene [[neuron]]e [[CNS|centralnog nervnog sistema]] i [[periferni nervni sistem]], pomažući da se podrži preživljavanje postojećih neurona i podstiče rast i [[ćelijska diferencijacija | diferencijacija]] novih neurona i [[sinapsa|sinapsi]].<ref name="pmid7700353">{{cite journal | vauthors = Acheson A, Conover JC, Fandl JP, DeChiara TM, Russell M, Thadani A, Squinto SP, Yancopoulos GD, Lindsay RM | title = A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell death | journal = Nature | volume = 374 | issue = 6521 | pages = 450–53 | date = March 1995 | pmid = 7700353 | doi = 10.1038/374450a0 | bibcode = 1995Natur.374..450A | s2cid = 4316241 }}</ref><ref name="pmid11520916">{{cite journal | vauthors = Huang EJ, Reichardt LF | title = Neurotrophins: roles in neuronal development and function | journal = Annual Review of Neuroscience | volume = 24 | pages = 677–736 | year = 2001 | pmid = 11520916 | pmc = 2758233 | doi = 10.1146/annurev.neuro.24.1.677 }}</ref>  U mozgu je aktivan u [[hipokampus]]u, [[moždana kora| korteksu]] i baznom dijelu [[prednji mozak|prednjeg mozga]] – područjima od vitalnog značaja za [[učenje]], [[pamćenje]] i više umne sposobnosti.<ref name="pmid12719654">{{cite journal | vauthors = Yamada K, Nabeshima T | title = Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes | journal = Journal of Pharmacological Sciences | volume = 91 | issue = 4 | pages = 267–70 | date = April 2003 | pmid = 12719654 | doi = 10.1254/jphs.91.267 | doi-access = free }}</ref> Također je eksprimiran u [[mrežnjača|mrežnjači]], [[bubrezi]]ma, [[prostata|prostati]], [[mororni nwuroni|motornim neuronima]] i [[skeletni mišić|skeletnim mišićima]], a t nalazi se i u [[pljuvačka|pljuvački]]. <ref name="pmid19467646">{{cite journal | vauthors = Mandel AL, Ozdener H, Utermohlen V | title = Identification of pro- and mature brain-derived neurotrophic factor in human saliva | journal = Archives of Oral Biology | volume = 54 | issue = 7 | pages = 689–95 | date = July 2009 | pmid = 19467646 | pmc = 2716651 | doi = 10.1016/j.archoralbio.2009.04.005 }}</ref><ref name="DelezieHandschin2018">{{cite journal | vauthors = Delezie J, Handschin C | title = Endocrine Crosstalk Between Skeletal Muscle and the Brain | journal = Frontiers in Neurology | volume = 9 | pages = 698 | year = 2018 | pmid = 30197620 | pmc = 6117390 | doi = 10.3389/fneur.2018.00698 }}</ref>

Sam BDNF je važan za [[dugoročno pamćenje|dugoročnu memoriju]].<ref name="pmid18263738">{{cite journal | vauthors = Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C, Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A, Izquierdo I, Medina JH | title = BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 105 | issue = 7 | pages = 2711–16 | date = February 2008 | pmid = 18263738 | pmc = 2268201 | doi = 10.1073/pnas.0711863105 | bibcode = 2008PNAS..105.2711B }}</ref>

Iako je velika većina neurona u mozgu [[sisar]]a nastala prenatalno, dijelovi mozga odraslih zadržavaju sposobnost rasta novih [[neuron]]a iz neuronskih [[matične ćelije|matičnih ćelija]] u procesu poznatom kao [[neurogeneza]]. Neurotropini su proteini koji pomažu u stimulaciji i kontroli neurogeneze, a BDNF je jedan od najaktivnijih.<ref name="pmid9675054">{{cite journal | vauthors = Zigova T, Pencea V, Wiegand SJ, Luskin MB | title = Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb | journal = Molecular and Cellular Neurosciences | volume = 11 | issue = 4 | pages = 234–45 | date = July 1998 | pmid = 9675054 | doi = 10.1006/mcne.1998.0684 | s2cid = 35630924 }}</ref><ref name="pmid11517261">{{cite journal | vauthors = Benraiss A, Chmielnicki E, Lerner K, Roh D, Goldman SA | title = Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain | journal = The Journal of Neuroscience | volume = 21 | issue = 17 | pages = 6718–31 | date = September 2001 | pmid = 11517261 | pmc = 6763117 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06718.2001 }}</ref><ref name="pmid11517260">{{cite journal | vauthors = Pencea V, Bingaman KD, Wiegand SJ, Luskin MB | title = Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum, septum, thalamus, and hypothalamus | journal = The Journal of Neuroscience | volume = 21 | issue = 17 | pages = 6706–17 | date = September 2001 | pmid = 11517260 | pmc = 6763082 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06706.2001 }}</ref>  Miševi rođeni bez sposobnosti stvaranja BDNF -a pate od razvojnih defekata u mozgu i [[senzorni nervni sistem|čulnom nervnom sistemu]] i obično umiru ubrzo nakon rođenja, što ukazuje na to da BDNF ima važnu ulogu u normalnom neuronskom razvoju.<ref name="pmid8645564">{{cite journal | vauthors = Ernfors P, Kucera J, Lee KF, Loring J, Jaenisch R | title = Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 39 | issue = 5 | pages = 799–807 | date = October 1995 | pmid = 8645564 | url = http://www.intjdevbiol.com/paper.php?doi=8645564 }}</ref> Ostali važni neurotropini strukturno povezani sa BDNF-om uključuju [[NT-3]], [[NT-4]] i [[Faktor rasta živaca | NGF]].

BDNF se proizvodi u [[endoplazmatski retikulum|endoplazmatskom retikulumu]] i izlučuje iz [[vezikula sa gustim jezgrom]]. Veže se  s [[karboksipeptidaza E|karboksipeptidazom E]] (CPE), a predloženo je da prekidanje tog vezanja  izazove gubitak razvrstavanja BDNF u vezikule s gustim jezgrom. [[Fenotip]] BDNF [[nokaut-miš]]eva može biti ozbiljan, uključujući postnatalnu smrtnost. Ostale osobine uključuju gubitke čunih neurona koji utiču na koordinaciju, ravnotežu, [[sluh]], [[okus]] i [[disanje]]. Nokaut-miševi također pokazuju cerebelarne abnormalnosti i povećanje broja simpatičkih neurona.<ref>MGI database: phenotypes for BDNF homozygous null mice. http://www.informatics.jax.org/searches/allele_report.cgi?_Marker_key=537&int:_Set_key=847156</ref>

Određene vrste tjelesnih vježbi pokazalo se da značajno (trostruko) povećavaju sintezu BDNF-a u ljudskom mozgu, fenomen koji je djelomično odgovoran za neurogenezu uzrokovanu vježbom i poboljšanje kognitivnih funkcija.<ref name="DelezieHandschin2018"/><ref name="BDNF meta analysis">{{cite journal | vauthors = Szuhany KL, Bugatti M, Otto MW | title = A meta-analytic review of the effects of exercise on brain-derived neurotrophic factor | journal = Journal of Psychiatric Research | volume = 60 | pages = 56–64 | date = January 2015 | pmid = 25455510 | pmc = 4314337 | doi = 10.1016/j.jpsychires.2014.10.003 }}</ref><ref name="epigenome">{{cite journal | vauthors = Denham J, Marques FZ, O'Brien BJ, Charchar FJ | title = Exercise: putting action into our epigenome | journal = Sports Medicine | volume = 44 | issue = 2 | pages = 189–209 | date = February 2014 | pmid = 24163284 | doi = 10.1007/s40279-013-0114-1 | s2cid = 30210091 }}</ref><ref name="trophic factor signaling">{{cite journal | vauthors = Phillips C, Baktir MA, Srivatsan M, Salehi A | title = Neuroprotective effects of physical activity on the brain: a closer look at trophic factor signaling | journal = Frontiers in Cellular Neuroscience | volume = 8 | pages = 170 | year = 2014 | pmid = 24999318 | pmc = 4064707 | doi = 10.3389/fncel.2014.00170 }}</ref><ref name="Organ response">{{cite journal | vauthors = Heinonen I, Kalliokoski KK, Hannukainen JC, Duncker DJ, Nuutila P, Knuuti J | title = Organ-specific physiological responses to acute physical exercise and long-term training in humans | journal = Physiology | volume = 29 | issue = 6 | pages = 421–36 | date = November 2014 | pmid = 25362636 | doi = 10.1152/physiol.00067.2013 }}</ref> Čini se da [[niacin]] također povećava ekspresiju BDNF i receptora kinaze B za tromiozin (TrkB).<ref name="niacin review 2014">{{cite journal | vauthors = Fu L, Doreswamy V, Prakash R | title = The biochemical pathways of central nervous system neural degeneration in niacin deficiency | journal = Neural Regeneration Research | volume = 9 | issue = 16 | pages = 1509–13 | date = August 2014 | pmid = 25317166 | pmc = 4192966 | doi = 10.4103/1673-5374.139475 }}</ref>

== Mehanizam djelovanja==

BDNF na površini ćelija veže najmanje dva receptora, koji su sposobni reagirati na ovaj [[faktor rasta]], [[TrkB]] (izgovara se "Trak B") i [[LNGFR]] (receptor nervnog faktora rasta niskog afiniteta), poznat i kao p75).<ref name="pmid11399424">{{cite journal | vauthors = Patapoutian A, Reichardt LF | title = Trk receptors: mediators of neurotrophin action | journal = Current Opinion in Neurobiology | volume = 11 | issue = 3 | pages = 272–80 | date = June 2001 | pmid = 11399424 | doi = 10.1016/S0959-4388(00)00208-7 | s2cid = 8000523 }}</ref> Također može modulirati aktivnost različitih [[neurotransmiter]]skih receptora, uključujući [[Alfa-7 nikotinski receptor]].<ref name="pmid18495895">{{cite journal | vauthors = Fernandes CC, Pinto-Duarte A, Ribeiro JA, Sebastião AM | title = Postsynaptic action of brain-derived neurotrophic factor attenuates alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated responses in hippocampal interneurons | journal = The Journal of Neuroscience | volume = 28 | issue = 21 | pages = 5611–18 | date = May 2008 | pmid = 18495895 | pmc = 6670615 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.5378-07.2008 }}</ref> Takođe je pokazano da BDNF stupa u interakciju sa [[rilin]]skim signalnim lancem. <!-
--><ref name="ReelinBook">{{cite book | author = Fatemi, S. Hossein | title = Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease | journal = Molecular Psychiatry | volume = 10 | issue = 3 | publisher = Springer | location = Berlin | year = 2008 | pages = 251–7 | isbn = 978-0-387-76760-4 | doi = 10.1038/sj.mp.4001613| pmid = 15583703 | s2cid = 21206951 }}; see the chapter "A Tale of Two Genes: Reelin and BDNF"; pp. 237–45</ref>

=== TrkB ===

Receptor TrkB kodiran je genom [[NTRK2]] i član je receptorske porodice tirozin-kinaza koja uključuje [[TrkA]] i [[TrkC]]. [[Autofosforilacija]] TrkB ovisi o povezanosti specifičnoj za [[ligand]] s BDNF-om, široko izraženim neurvnim faktorom ovisnim o aktivnosti, koji regulira [[Sinaptsna plastičnost | plastičnost]] i nije reguliran nakon povrede [[Hipoksija|hipoksijom]] . Aktivacija puta BDNF-TrkB važna je za razvoj kratkotrajne memorije i rast neurona. 

=== LNGFR ===
Uloga drugog BDNF receptora, [[p75|receptora nervnog faktora rasta  sa niskim afinitetom ]] ( p75), je manje jasna. Dok TrkB receptor stupa u interakciju s BDNF-om na specifičan način za ligand, svi neurotrofini mogu stupiti u interakciju s receptorom p75.<ref name="Bartkowska_2007">{{cite journal | vauthors = Bartkowska K, Paquin A, Gauthier AS, Kaplan DR, Miller FD | title = Trk signaling regulates neural precursor cell proliferation and differentiation during cortical development | journal = Development | volume = 134 | issue = 24 | pages = 4369–80 | date = December 2007 | pmid = 18003743 | doi = 10.1242/dev.008227 | doi-access = free }}</ref>  Kada je p75 receptor aktiviran, to dovodi do aktivacije receptora [[NFkB]]. Stoga, neurotrofna signalizacija može pokrenuti [[apoptoza|apoptozu]], a ne puteve preživljavanja u ćelijama koje eksprimiraju p75 receptor u odsustvo receptora Trk. Nedavna istraživanja otkrila su da skraćena [[izoforma]] receptora TrkB (t-TrkB) može djelovati kao dominantni negativan faktor na receptor neurotrofina p75, inhibirajući aktivnost p75 i sprječavajući ćelijsku smrt posredovanu BDNF-om.<ref name="pmid20955473">{{cite journal | vauthors = Michaelsen K, Zagrebelsky M, Berndt-Huch J, Polack M, Buschler A, Sendtner M, Korte M | title = Neurotrophin receptors TrkB.T1 and p75NTR cooperate in modulating both functional and structural plasticity in mature hippocampal neurons | journal = The European Journal of Neuroscience | volume = 32 | issue = 11 | pages = 1854–65 | date = December 2010 | pmid = 20955473 | doi = 10.1111/j.1460-9568.2010.07460.x | s2cid = 23496332 }}</ref>

== Ekspresija==

Protein BDNF kodiran je genom koji se naziva i BDNF, a nalazi se u ljudi na hromosomu 11. Strukturno, transkripciju BDNF kontrolira osam različitih [[promotor (genetika)|promotora]], a svaki vodi do različitih transkripata koji sadrže jedan od osam neprevedenih 5' [[egzon]]a (I do VIII) spojenih na 3' kodirajući [[egzon]]. Aktivnost promotora IV, koja dovodi do translacije [[iRNK]] koja sadrži egzon IV, snažno je stimulirana kalcijem i primarno je pod kontrolom regulatorne komponente [[element odgovora CAMP | Cre]], što ukazuje na pretpostavljenu ulogu [[transkripcijski faktor|transkripcijskog faktora]] [[ CREB]] i izvor efekata ovisnih o aktivnosti BDNF-a.<ref name="Zheng_2009">{{cite journal | vauthors = Zheng F, Wang H | title = NMDA-mediated and self-induced bdnf exon IV transcriptions are differentially regulated in cultured cortical neurons | journal = Neurochemistry International | volume = 54 | issue = 5–6 | pages = 385–92 | year = 2009 | pmid = 19418634 | pmc = 2722960 | doi = 10.1016/j.neuint.2009.01.006 }}</ref>
Postoji više mehanizama kroz koje neuronska aktivnost može povećati specifičnu ekspresiju BDNF egzona IV. Pobuđujuća neuronska ekscitacija može dovesti do aktivacije [[NMDA receptor]]a, izazivajući priliv kalcija. Kroz signalnu kaskadu proteina koja zahtijeva [[vanćelijske signalno regulirane kinaze| Erk]], [[Ca2+/kalmodulin-ovisna protein kinaza II| CaM KII/IV]], [[PI3K]] i [[Fosfolipaza C|PLC]], aktivacija NMDA receptora može pokrenuti transkripciju BDNF egzona IV. Čini se da je ekspresija BDNF egzona IV sposobna dodatno stimulirati vlastitu ekspresiju, aktivacijom TrkB. BDNF se oslobađa iz postsinapsne membrane na način ovisan o aktivnosti, omogućavajući mu da djeluje na lokalne TrkB receptore i posreduje u učincima dovodeći do signalnih kaskada koje također uključuju Erk i CaM KII/IV.<ref name="Zheng_2009"/><ref name="pmid20232397">{{cite journal | vauthors = Kuzumaki N, Ikegami D, Tamura R, Hareyama N, Imai S, Narita M, Torigoe K, Niikura K, Takeshima H, Ando T, Igarashi K, Kanno J, Ushijima T, Suzuki T, Narita M | title = Hippocampal epigenetic modification at the brain-derived neurotrophic factor gene induced by an enriched environment | journal = Hippocampus | volume = 21 | issue = 2 | pages = 127–32 | date = February 2011 | pmid = 20232397 | doi = 10.1002/hipo.20775 | s2cid = 205912003 }}</ref> Oba ova puta vjerovatno uključuju kalci posredovanu fosforilaciju CREB-a na Ser133, omogućavajući mu tako interakciju sa BDNF-ovim regulatornim domenom i povećavajući transkripciju.<ref name="pmid9581763">{{cite journal | vauthors = Tao X, Finkbeiner S, Arnold DB, Shaywitz AJ, Greenberg ME | title = Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism | journal = Neuron | volume = 20 | issue = 4 | pages = 709–26 | date = April 1998 | pmid = 9581763 | doi = 10.1016/s0896-6273(00)81010-7 | s2cid = 770523 | doi-access = free }}</ref>  Međutim, signaliziranje receptora posredovano NMDA-om vjerojatno je potrebno za pokretanje povećane ekspresije BDNF egzona IV jer je normalno interakcija CREB-a s CRE-om i naknadna translacija BDNF-transkripta blokirana transkripcijskim faktorom [[heliks-petlja-heliks]] proteina 2 ([[BHLHB2]]).<ref name="Jiang_2008">{{cite journal | vauthors = Jiang X, Tian F, Du Y, Copeland NG, Jenkins NA, Tessarollo L, Wu X, Pan H, Hu XZ, Xu K, Kenney H, Egan SE, Turley H, Harris AL, Marini AM, Lipsky RH | display-authors = 6 | title = BHLHB2 controls Bdnf promoter 4 activity and neuronal excitability | journal = The Journal of Neuroscience | volume = 28 | issue = 5 | pages = 1118–30 | date = January 2008 | pmid = 18234890 | pmc = 6671398 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.2262-07.2008 }}</ref>  Aktivacija NMDA receptora pokreće oslobađanje regulatornog inhibitora, dopuštajući da se pojača regulacija BDNF egzona IV, kao odgovor na unos kalcija pokrenutog djelovanjem.<ref name = "Jiang_2008"/> Aktivacija [[dopaminski receptor|dopaminskog receptora D5]] također podstiče ekspresija BDNF -a u neuronima [[moždana kora|prefrontalnog korteksa]].<ref>{{cite journal | vauthors = Perreault ML, Jones-Tabah J, O'Dowd BF, George SR | title = A physiological role for the dopamine D5 receptor as a regulator of BDNF and Akt signalling in rodent prefrontal cortex | journal = The International Journal of Neuropsychopharmacology | volume = 16 | issue = 2 | pages = 477–83 | date = March 2013 | pmid = 22827965 | pmc = 3802523 | doi = 10.1017/S1461145712000685 }}</ref>

== Uobičajeni SNP-ovi u genu BDNF ==
BDNF ima nekoliko poznatih [[SNP|jednonukleotidnih polimorfizama]] (SNP), uključujući, ali bez ograničenja, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 i rs7124442. Od 2008., [[rs6265]] je najistraženiji [[Jednonukleotidni polimorfizam| SNP]] gena ''BDNF''.<ref name="pmid12553913">{{cite journal | vauthors = Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, Zaitsev E, Gold B, Goldman D, Dean M, Lu B, Weinberger DR | title = The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function | journal = Cell | volume = 112 | issue = 2 | pages = 257–69 | date = January 2003 | pmid = 12553913 | doi = 10.1016/S0092-8674(03)00035-7 | s2cid = 12748901 | doi-access = free }}</ref><ref name="Bath_2006">{{cite journal | vauthors = Bath KG, Lee FS | title = Variant BDNF (Val66Met) impact on brain structure and function | journal = Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience | volume = 6 | issue = 1 | pages = 79–85 | date = March 2006 | pmid = 16869232 | doi = 10.3758/CABN.6.1.79 | doi-access = free }}</ref>

== Uloga u sinapsnom prenosu ==

=== Glutamatergična signalizacija ===

[[Glutamat]] je glavni moždani pokretač [[neurotransmiter]]a mozga u mozgu i njegovo oslobađanje može pokrenuti [[polarizacijadepolarizaciju]] [[sinapsa|postsinapsnih]] neurona. [[AMPA]] i [[NMDA]] receptori su dva [[ionotropni receptor|ionotropna]] receptora za glutamat, koji su uključeni u [[Glutaminska kiselina|glutamatergični neurotransmiter]] i bitni su za [[učenje]] i [[pamćenje]] putem [[dugoročno potenciranje|dugoročnog potenciranja]]. Dok aktivacija [[AMPA receptor]]a dovodi do depolarizacije prilivom natrija, [[NMDA receptor]]ska aktivacija brzim uzastopnim paljenjem omogućava priliv kalcija, pored natrija. Priliv kalcija izazvan NMDA receptorima može dovesti do ekspresije BDNF-a, kao i drugih gena za koje se smatra da su uključeni u LTP, [[Dendrit|dendritogenezu]] i stabilizaciju sinapsi.

==== Aktivnost receptora NMDA ====

Aktiviranje receptora NMDA bitno je za stvaranje molekularnih promjena ovisnih o aktivnosti uključenih u stvaranje novih sjećanja. Nakon izlaganja obogaćenom okolišu, nivoi fosforilacije BDNF i NR1 istovremeno se povećavaju, vjerojatno zato što je BDNF sposoban fosforilirati podjedinice NR1, pored mnogih drugih učinaka.<ref name="Slack_2004">{{cite journal | vauthors = Slack SE, Pezet S, McMahon SB, Thompson SW, Malcangio M | title = Brain-derived neurotrophic factor induces NMDA receptor subunit one phosphorylation via ERK and PKC in the rat spinal cord | journal = The European Journal of Neuroscience | volume = 20 | issue = 7 | pages = 1769–78 | date = October 2004 | pmid = 15379998 | doi = 10.1111/j.1460-9568.2004.03656.x | s2cid = 23108942 }}</ref><ref name="Xu_2009">{{cite journal | vauthors = Xu X, Ye L, Ruan Q | title = Environmental enrichment induces synaptic structural modification after transient focal cerebral ischemia in rats | journal = Experimental Biology and Medicine | volume = 234 | issue = 3 | pages = 296–305 | date = March 2009 | pmid = 19244205 | doi = 10.3181/0804-RM-128 | s2cid = 39825785 }}</ref> Jedan od primarnih načina na koji BDNF može modulirati aktivnost receptora NMDA je fosforilacija i aktivacija jedne podjedinice receptora NMDA, posebno na mjestu PKC Ser-897.<ref name="Slack_2004"/> Mehanizam koji stoji u osnovi ove aktivnosti ovisi o signalnim putevima [[ERK]] i [[Protein-kinaza C| PKC]], svaki djeluje pojedinačno i sva aktivnost [[fosforilacije]] NR1 je izgubljena ako je TrKB receptor blokiran . <ref name = "Slack_2004"/> PI3 kinaza i Akt su također bitni u BDNF-induciranom potenciranju funkcije receptora NMDA i inhibicija bilo kojeg molekula potpuno eliminiranog receptora acBDNF također može povećati aktivnost receptora NMDA, fosforilacijom podjedinica [[NR2B]]. Signalizacija BDNF-a dovodi do autofosforilacije unutarćelijskog  domena receptora TrkB (ICD-TrkB). Nakon autofosforilacije, [[Fyn]] se povezuje s pICD-TrkB kroz [[SH2 domen| Src homologni domen 2]] (SH2) i fosforilira se na svom mjestu Y416.<ref name="pmid20368433">{{cite journal | vauthors = Namekata K, Harada C, Taya C, Guo X, Kimura H, Parada LF, Harada T | title = Dock3 induces axonal outgrowth by stimulating membrane recruitment of the WAVE complex | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 16 | pages = 7586–91 | date = April 2010 | pmid = 20368433 | pmc = 2867726 | doi = 10.1073/pnas.0914514107 | bibcode = 2010PNAS..107.7586N }}</ref><ref name="pmid9648856">{{cite journal | vauthors = Iwasaki Y, Gay B, Wada K, Koizumi S | title = Association of the Src family tyrosine kinase Fyn with TrkB | journal = Journal of Neurochemistry | volume = 71 | issue = 1 | pages = 106–11 | date = July 1998 | pmid = 9648856 | doi = 10.1046/j.1471-4159.1998.71010106.x | s2cid = 9012343 }}</ref> Nakon što se aktivira, Fyn se može vezati za NR2B putem svog domena SH2 i posredovati u fosforilaciji svog mjesta Tyr-1472.<ref name="pmid11024032">{{cite journal | vauthors = Nakazawa T, Komai S, Tezuka T, Hisatsune C, Umemori H, Semba K, Mishina M, Manabe T, Yamamoto T | title = Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluR epsilon 2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 276 | issue = 1 | pages = 693–99 | date = January 2001 | pmid = 11024032 | doi = 10.1074/jbc.M008085200 | doi-access = free }}</ref>  Similar studies have suggested Fyn is also capable of activating NR2A although this was not found in the hippocampus.<ref name="pmid12663749">{{cite journal | vauthors = Mizuno M, Yamada K, He J, Nakajima A, Nabeshima T | title = Involvement of BDNF receptor TrkB in spatial memory formation | journal = Learning & Memory | volume = 10 | issue = 2 | pages = 108–15 | year = 2003 | pmid = 12663749 | pmc = 196664 | doi = 10.1101/lm.56003 }}</ref><ref name="pmid9892651">{{cite journal | vauthors = Tezuka T, Umemori H, Akiyama T, Nakanishi S, Yamamoto T | title = PSD-95 promotes Fyn-mediated tyrosine phosphorylation of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 96 | issue = 2 | pages = 435–40 | date = January 1999 | pmid = 9892651 | pmc = 15154 | doi = 10.1073/pnas.96.2.435 | bibcode = 1999PNAS...96..435T }}</ref> Dakle, BDNF može povećati aktivnost receptora NMDA putem aktivacije Fyn-a. Pokazalo se da je to važno za procese poput prostorne memorije u [[hipokampus]]u, pokazujući terapijsku i funkcionalnu važnost aktivacije NMDA receptora posredovane BDNF-om.<ref name="pmid12663749"/>

==== Stabilnost sinapse ====

Osim posredovanja privremenih učinaka na aktivaciju NMDAR-a radi promicanja molekulskih promjena povezanih s [[pamćenje]]m, BDNF bi također trebao pokrenuti stabilnije učinke koji bi se mogli održati u njegovom odsustvu i ne ovisiti o njegovoj ekspresiji za dugoročnu sinapsnu podršku.<ref name="pmid14706865">{{cite journal | vauthors = Briones TL, Suh E, Jozsa L, Hattar H, Chai J, Wadowska M | title = Behaviorally-induced ultrastructural plasticity in the hippocampal region after cerebral ischemia | journal = Brain Research | volume = 997 | issue = 2 | pages = 137–46 | date = February 2004 | pmid = 14706865 | doi = 10.1016/j.brainres.2003.10.030 | s2cid = 34763792 }}</ref>
Ranije je pomenuto da je ekspresija receptora [[AMPA]] bitna za učenje i formiranje memorije, jer su to komponente [[sinapse]] koje će redovito komunicirati i održavati strukturu i funkciju sinapse dugo nakon početne aktivacije NMDA kanala. BDNF je sposoban povećati ekspresiju [[iRNK]] GluR1 i GluR2 kroz svoju interakciju s TrkB receptorom i promovirati sinapsnu lokalizaciju [[GluR1]] putem PKC- i CaMKII posredovane fosforilacije Ser-831.<ref name="pmid17337442">{{cite journal | vauthors = Caldeira MV, Melo CV, Pereira DB, Carvalho R, Correia SS, Backos DS, Carvalho AL, Esteban JA, Duarte CB | title = Brain-derived neurotrophic factor regulates the expression and synaptic delivery of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits in hippocampal neurons | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 282 | issue = 17 | pages = 12619–28 | date = April 2007 | pmid = 17337442 | doi = 10.1074/jbc.M700607200 | doi-access = free }}</ref>  Također se čini da BDNF može utjecati na aktivnost [[Gl1]], svojim efektima na aktivnost receptora NMDA.<ref name="Wu_2004">{{cite journal | vauthors = Wu K, Len GW, McAuliffe G, Ma C, Tai JP, Xu F, Black IB | title = Brain-derived neurotrophic factor acutely enhances tyrosine phosphorylation of the AMPA receptor subunit GluR1 via NMDA receptor-dependent mechanisms | journal = Brain Research. Molecular Brain Research | volume = 130 | issue = 1–2 | pages = 178–86 | date = November 2004 | pmid = 15519688 | doi = 10.1016/j.molbrainres.2004.07.019 }}</ref>  BDNF značajno pojačava aktivaciju GluR1 fosforilacijom tirozina830, učinak koji je spriječen bilo u prisutnosti specifičnog [[NR2B]] antagonista ili inhibitora tirozin-kinaznog receptora trk.<ref name="Wu_2004"/> Prema tome, čini se da BDNF može pojačati ekspresiju i sinapsnu lokalizaciju AMPA receptora, kao i povećati njihovu aktivnost putem svojih postsinapsnih interakcija s podjedinicom NR2B. Ovo sugerira da BDNF ne samo da može pokrenuti stvaranje [[sinapse]] svojim efektima na aktivnost receptora NMDA, već može podržati i redovnu svakodnevnu signalizaciju neophodnu za stabilnu memorijsku funkciju.

=== GABAergična signalizacija ===

Jedan mehanizam putem kojeg se čini da BDNF održava povišene razine neuronske ekscitacije je sprječavanje [[GABA]]ergičnih signalnih aktivnosti.<ref name="Henneberger_2002">{{cite journal | vauthors = Henneberger C, Jüttner R, Rothe T, Grantyn R | title = Postsynaptic action of BDNF on GABAergic synaptic transmission in the superficial layers of the mouse superior colliculus | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-neurophysiology_2002-08_88_2/page/595 | journal = Journal of Neurophysiology | volume = 88 | issue = 2 | pages = 595–603 | date = August 2002 | pmid = 12163512 | doi =  10.1152/jn.2002.88.2.595}}</ref>  Dok je [[glutamat]] glavni pobuđujući [[neurotransmiter]] mozga, a fosforilacija normalno aktivira receptore, [[GABA]] je primarni inhibitorni neurotransmiter mozga i [[fosforilacija]] [[GABAA receptor]]a smanjuje njihovu aktivnost. { Blokiranje signalizacije BDNF-a  inhibitorom tirozin-kinaze ili inhibitorom PKC kod miševa [[divlji tip|divljeg tipa]] dovelo je do značajnog smanjenja spontanih frekvencija [[akcijski potencijal|akcijskih potencijala]], posredovanih povećanjem amplitude GABAergične inhibitorne postsinaptičke struje (IPSC).<ref name="Henneberger_2002"/> Slični efekti mogli su se postići kod BDNF [[nokaut-miš]]eva, ali su ti učinci poništeni lokalnom primjenom BDNF-a.<ref name ="Henneberger_2002"/>Ovo sugerira da BDNF povećava ekscitacijsko sinapsno signaliziranje djelimično putem postsinapsnog potiskivanja GABAergične signalizacije, aktiviranjem PKC-a kroz njegovu povezanost s TrkB.<ref name ="Henneberger_2002"/> Aktivirani PKC može smanjiti amplitudu IPSC-a do fosforilacije GABAA receptora i inhibicija.<ref name = "Henneberger_2002"/> U prilog ovom pretpostavljenom mehanizmu, aktivacija PKCε dovodi do fosforilacije N-etilmaleimid-osjetljivog faktora (NSF) na [[serin]]u 460 i [[treonin]]u 461, povećavajući njegovu aktivnost [[ATPaza]],  koja snižava GABA-receptorsku površinsku ekspresiju, a zatim umanjuje inhibitorne struje.<ref name="pmid20962217">{{cite journal | vauthors = Chou WH, Wang D, McMahon T, Qi ZH, Song M, Zhang C, Shokat KM, Messing RO | title = GABAA receptor trafficking is regulated by protein kinase C(epsilon) and the N-ethylmaleimide-sensitive factor | journal = The Journal of Neuroscience | volume = 30 | issue = 42 | pages = 13955–65 | date = October 2010 | pmid = 20962217 | pmc = 2994917 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.0270-10.2010 }}</ref>

=== Sinaptogeneza ===

BDNF također poboljšava sinaptogenezu. [[Sinaptogeneza]] ovisi o sastavljanju novih [[sinapsa|sinapsi]] i rastavljanju starih  pomoću [[ADD2 | β-adducina]]. <ref name="Bednarek_2011">{{cite journal | vauthors = Bednarek E, Caroni P | title = β-Adducin is required for stable assembly of new synapses and improved memory upon environmental enrichment | journal = Neuron | volume = 69 | issue = 6 | pages = 1132–46 | date = March 2011 | pmid = 21435558 | doi = 10.1016/j.neuron.2011.02.034 | s2cid = 15373477 | doi-access = free }}</ref> Adducini su membransko-skeletni proteini koji pokrivaju rastuće krajeve [[aktin]]skih vlakana i podstiču njihovu povezanost sa spektrinom, drugim [[citoskelet]]nim proteinom, za stvaranje stabilnih i integriranih citoskeletnih mreža.<ref name="Matsuoka_2000">{{cite journal | vauthors = Matsuoka Y, Li X, Bennett V | title = Adducin: structure, function and regulation | url = https://archive.org/details/sim_cellular-and-molecular-life-sciences_2000-06_57_6/page/884 | journal = Cellular and Molecular Life Sciences | volume = 57 | issue = 6 | pages = 884–95 | date = June 2000 | pmid = 10950304 | doi = 10.1007/pl00000731 | s2cid = 29317393 }}</ref>

[[Aktin]]i imaju različite uloge u funkcioniranju sinapsi. U predsinapsnim neuronima aktini su uključeni u regrutiranje sinapsnih [[vezikula]] i njihov oporavak nakon oslobađanja [[neurotransmiter]]a.<ref name="Stevens_2011">{{cite journal | vauthors = Stevens RJ, Littleton JT | title = Synaptic growth: dancing with adducin | journal = Current Biology | volume = 21 | issue = 10 | pages = R402–5 | date = May 2011 | pmid = 21601803 | doi = 10.1016/j.cub.2011.04.020 | hdl = 1721.1/92025 | s2cid = 3182599 | hdl-access = free }}</ref>  U possinapsnim neuronima mogu utjecati na formiranje i povlačenje dendritskee kičme, kao i na umetanje i uklanjanje receptora AMPA.<ref name = "Stevens_2011"/> Na svom [[C-kraj]]u, adducini imaju supstancu C-kinaze bogatu miristoiliranom alaninom (MARCKS), domen koji regulira njihovu aktivnost zatvaranja. <ref name = "Matsuoka_2000"/> BDNF može smanjiti aktivnosti ograničavanja, povećanjem regulacije PKC-a, koji se može vezati za nadolazeći domen MRCKS, inhibirati aktivnost zatvaranja i promovirati sinaptogenezu putem rasta i rastavljanja kičme i drugih aktivnosti .<ref name="Bednarek_2011"/><ref name="Stevens_2011"/>

=== Dendritogeneza ===

Lokalna interakcija BDNF-a s receptorom TrkB na jednom [[dendrit]]skom segmentu može podstaknuti povećanje prometa PSD-95 na druge odvojene dendrite, kao i na sinapse lokalno stimuliranih neurona.<ref name="pmid17515902">{{cite journal | vauthors = Yoshii A, Constantine-Paton M | title = BDNF induces transport of PSD-95 to dendrites through PI3K-AKT signaling after NMDA receptor activation | journal = Nature Neuroscience | volume = 10 | issue = 6 | pages = 702–11 | date = June 2007 | pmid = 17515902 | doi = 10.1038/nn1903 | s2cid = 6486137 }}</ref> [[PSD-95]] lokalizira aktin-remodelirajuće [[GTPaze]], [[Rac (GTPaza) |Rac]] i [[Rho]], u sinapse, vezivanjem svog domena PDZ za [[kalirin]], povećavajući broj i veličini grana.<ref name="pmid11182094">{{cite journal | vauthors = Penzes P, Johnson RC, Sattler R, Zhang X, Huganir RL, Kambampati V, Mains RE, Eipper BA | title = The neuronal Rho-GEF Kalirin-7 interacts with PDZ domain-containing proteins and regulates dendritic morphogenesis | journal = Neuron | volume = 29 | issue = 1 | pages = 229–42 | date = January 2001 | pmid = 11182094 | doi = 10.1016/s0896-6273(01)00193-3 | s2cid = 7014018 | doi-access = free }}</ref> Prema tome, promet [[PSD-95]] induciran BDNF-om, dendritima podstiče remodeliranje aktina i uzrokuje rast dendrita kao odgovor na BDNF.

== Neurogeneza ==

BDNF ima značajnu ulogu i u neurogenezi. Može promovirati zaštitne puteve i inhibirati štetne puteve u NSC i NPC koji doprinose neurogenom odgovoru mozga, povećavajući preživljavanje ćelija. To postaje posebno evidentno nakon potiskivanja aktivnosti TrkB-a.<ref name="Bartkowska_2007"/>  Inhibicija TrkB rezultira 2-3 puta povećanjem korteksnih prekursora koji prikazuju EGFP-pozitivne kondenzirane apoptotska jedra i 2-4 puta povećanjem koreksnih prekursora, koji su obojili imunopozitiv za cijepanje [[kaspaza-3]]. <ref name = "Bartkowska_2007"/> BDNF također može promovirati proliferaciju NSC-a i NP-a, aktivacijom [[Akt]] i inaktivacijom [[Fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat 3-fosfataza| PTEN-a]].<ref name="pmid10400703">{{cite journal | vauthors = Tamura M, Gu J, Danen EH, Takino T, Miyamoto S, Yamada KM | title = PTEN interactions with focal adhesion kinase and suppression of the extracellular matrix-dependent phosphatidylinositol 3-kinase/Akt cell survival pathway | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 274 | issue = 29 | pages = 20693–703 | date = July 1999 | pmid = 10400703 | doi = 10.1074/jbc.274.29.20693 | doi-access = free }}</ref>  Bilo je mnogo studija ''[[in vivo]]'',  koje pokazuju da je BDNF snažan promotor neuronske diferencijacije.<ref name="Bartkowska_2007"/><ref name="pmid21432850">{{cite journal | vauthors = Bath KG, Akins MR, Lee FS | title = BDNF control of adult SVZ neurogenesis | journal = Developmental Psychobiology | volume = 54 | issue = 6 | pages = 578–89 | date = September 2012 | pmid = 21432850 | pmc = 3139728 | doi = 10.1002/dev.20546 }}</ref>   Infuzija BDNF -a u bočne komore udvostručila je populaciju novorođenih neurona u [[olfaktorni bulbus|olfaktornom bulbusu]], odraslih [[pavov]]a,  a prekomjerna ekspresija [[virus]]a BDNF-a može na sličan način poboljšati neurogenezu SVZ-a.<ref name = "pmid9675054"/><ref name ="pmid11517261"/><ref name ="pmid21432850"/> BDNF bi također mogao imati ulogu u migraciji NSC/NPC-a. Stabilizacijom [[CDK5R1| p35 (CDK5R1)]], ''[[in utero]]'' elektroporacijske studije otkrile su da je BDNF bio u stanju podstaknuti korteksnu radijalnu migraciju za ~230% kod embrionskih pacova, što je uticalo na aktivnost receptora trkB.<ref name="pmid19965374">{{cite journal | vauthors = Zhao CT, Li K, Li JT, Zheng W, Liang XJ, Geng AQ, Li N, Yuan XB | title = PKCdelta regulates cortical radial migration by stabilizing the Cdk5 activator p35 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 106 | issue = 50 | pages = 21353–58 | date = December 2009 | pmid = 19965374 | pmc = 2781735 | doi = 10.1073/pnas.0812872106 | bibcode = 2009PNAS..10621353Z }}</ref>

== Također pogledajte ==
* [[Epigenetika depresije]]
* [[Epigenetika shizofrenije]]
* [[Kinazni receptor za tropomiozin]]
== Reference ==
{{Reflist|33em}}

== Vanjski linkovi ==
* {{cite web|url=http://www.alzforum.org/res/for/journal/cotman/default.asp |title=BDNF and Alzheimer's Disease – What's the Connection? |vauthors=Cotman CW, Berchtold NC |date=28 January 2004 |work=Alzforum: Live Discussions |publisher=Alzheimer Research Forum |access-date=21 August 2008 |url-status=dead |archive-url=https://web.archive.org/web/20081011190623/http://www.alzforum.org/res/for/journal/cotman/default.asp |archive-date=11 October 2008 |df=dmy }}
* {{cite web | url = http://hdlighthouse.org/see/research/bdnf.htm | title = Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) | author = Patten-Hitt E | date = 14 June 2001 | work = Sciencexpress | publisher = The HDLighthouse, Huntington's Disease: Information and Community | access-date = 21 August 2008 | url-status = dead | archive-url = https://web.archive.org/web/20080725040429/http://hdlighthouse.org/see/research/bdnf.htm | archive-date = 25 July 2008 | df = dmy-all }}
* {{cite web |url=https://www.telegraph.co.uk/earth/main.jhtml?view=DETAILS&grid=&xml=/earth/2007/10/18/scistress118.xml |title=Brain scans 'could reveal mental strength' |author=Highfield R |date=18 October 2007 |work=Science |publisher=Telegraph.co.uk |archive-url=https://web.archive.org/web/20080531211447/http://www.telegraph.co.uk/earth/main.jhtml?view=DETAILS&grid=&xml=%2Fearth%2F2007%2F10%2F18%2Fscistress118.xml |archive-date=31 May 2008 |quote=Low BDNF activity promotes resilience |access-date=21 August 2008 |url-status=dead |df=dmy }}
* {{UCSC gene info|BDNF}}
* {{PDBe-KB2|P23560|Brain-derived neurotrophic factor}}

{{Hormoni}}
{{Porodica nervnih faktora rasta}}
{{Opsesivno-kompulzivni poremećaj}}
{{Modulatori receptora faktora rasta}}
{{DEFAULTSORT:Brain-Derived Neurotrophic Factor}}
[[Kategorija: Neurotrofni faktori]]
[[Kategorija: Peptidni hormoni]]
[[Kategorija: Faktori rasta]]
[[Kategorija: Neuronauka]]
[[Kategorija: TrkB agonisti]]
[[Kategorija: Geni na hromosomu 11]]
[[Kategorija:Ljudski proteini]]
[[Kategorija:Proteomika]]