Izvorni kôd stranice Donohueov sindrom

{{Infokutija bolest
| ime            = Donohueov sindrom
| slika          = PBB Protein INSR image.jpg
| veličina_slike = 300px
| opis_slike     = Trodimenzijska struktura [[insulinski receptor|insulinskog receptora]]
|   DiseasesDB     = 30801
|   ICD10          = E34.8
|   ICD9           =
|   ICDO           =
|   OMIM           = 246200
|   MedlinePlus    =
|   eMedicineSubj  =
|   eMedicineTopic =
|   MeshID         =
|   Orphanet       = 508
}}
'''Donohueov sindrom''', znan i kao '''leprehaunizam''',  izuzetno je rijedak i ozbiljan [[genetički poremećaj]]. ''Leprehaunizam'' svoje ime izvodi iz obilježja vilenjačkih karakteristika (malog rasta, ispupčenih očiju, debelih usana i prevrnutih nozdrva) koje pokazuju pogođene osobe. Bolest je uzrokovana mutacijom gena [[INSR]], koji sadrži [[genetičke informacije]] za stvaranje [[receptor insulina|receptora insulina]].<ref name="Reference">{{Cite web|url=https://ghr.nlm.nih.gov/condition/donohue-syndrome|title=Donohue syndrome|last=Reference|first=Genetics Home|website=Genetics Home Reference|language=en|access-date=19. 11. 2019}}</ref> Kao rezultat, pogođene osobe imaju ili smanjeni broj receptora za insulin, ili receptore za insulin sa jako oštećenom funkcionalnošću. Nedostatak i oštećenje funkcionalnosti insulinskih receptora dovodi do nemogućnosti regulacije nivoa glukoze u krvi kroz ozbiljnu [[otpornost na insulin|insulinsku rezistenciju]]. To će u konačnici dovesti kod pogođenog do razvoja tkiva i organa u cijelom tijelu. Pored fizičkih abnormalnosti, leprehaunizam karakterišu i abnormalnosti [[endokrini sistem|endokrinog sistema]], koje mogu dovesti do stanja kao što su hiperglikemija (visoki nivoi glukoze u krvi), hipoglikemija (nizak nivo glukoze u krvi), hiperinsulemija (visoka razina insulina u krvi) i povećanje određeni spolni organi poput [[penis]]a kod muškaraca i [[klitoris]]a kod žena.

== Znakovi i simptomi ==
Crte lica indikativne za Donohueov sindrom uključuju izbočene i nisko postavljene [[uho|uši]], raširene [[nozdrve]], neobično velika [[usta]], debele [[usne]] i široko razmaknute oči. Fizičke karakteristike uključuju zastoj u rastu (uključujući tokom [[trudnoća|gestacije]]), nedostatak potkožnog masnog tkiva, atrofiju mišića, hirzutizam (prekomjerni rast dlaka na tijelu) i displaziju (malformacije noktiju).<ref name=":0">{{Cite web|url=https://rarediseases.org/rare-diseases/leprechaunism/|title=Leprechaunism|website=NORD (National Organization for Rare Disorders)|language=en-US|access-date=19. 11. 2019}}</ref> Pored toga, kod pogođenih osoba prisutno je stanje poznato kao ''acanthosis nigricans''. U ''acanthosis nigricans'' dijelovi kože potamne i zadebljaju da bi dobili baršunasti izgled. Karakteristike roda također uključuju uvećan [[klitoris]] i [[dojke]], kao i ciste na jajnicima kod pogođenih [[žena]] i povećani [[penis]] kod pogođenih [[muškarac]]a. U ''Journal of Pediatric Medicine'', Donohue i Uchida opisali su pogođene sestre čiji je rast izgleda završio u sedmom mjesecu trudnoće, obje rođene žive, ali su umrle u dobi od prije četiri mjeseca po rođenju.<ref name="OMIM2">{{OMIM|147670|Insulin Receptor}}</ref> Vrlo rana smrt (ili spontani pobačaj) je norma, iako oboljeli ponekad žive duže od jedne decenije.<ref name="OMIM2"/>

Endokrine abnormalnosti kao posljedica neispravnosti receptora insulina uključuju [[otpornost na insulin|rezistenciju na insulin]], hipoglikemiju i hiperglikemiju (ovisno o tome je li pogođeni jeo ili ne) i hiperinsulemiju.

Poznat je i mnogo blaži oblik bolesti, kod kojeg postoji određena [[rezistencija na insulin]], ali normalan rast i raspodjela potkožne masti.<ref name="pmed83264902">{{cite journal|vauthors=al-Gazali LI, Khalil M, Devadas K|year=1993|title=A syndrome of insulin resistance resembling leprechaunism in five sibs of consanguineous parents|journal=J. Med. Genet.|volume=30|issue=6|pages=470–5|doi=10.1136/jmg.30.6.470|pmc=1016418|pmid=8326490}}</ref> Uzrokovana je manje ozbiljnom mutacijom istog gena.

== Uzrok ==
[[Slika:autorecessive.svg | thumb|right|Donohueov sindrom ima [[autosomno nasljeđivanje|autosomno recesivni]] obrazac nasljeđivanja.]]
Donohueov sindrom je [[autosom]]ni [[recesivni gen|recesivni]] genetički poremećaj. Mutacije odgovorne za poremećaj nalaze se na kratkom kraku [[hromosom 19 (čovjek)|hromosoma 19]] (19p13.2), unutar kodirajuće sekvence gena ''INSR'' ([[insulinski receptor]]), uzrokujući proizvodnju neaktivnih molekula receptora.<ref name="pmid120239893">{{cite journal|vauthors=Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D|year=2002|title=Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance|journal=Hum. Mol. Genet.|volume=11|issue=12|pages=1465–75|doi=10.1093/hmg/11.12.1465|pmid=12023989}}</ref> Postoji nekoliko mutacija koje mogu biti odgovorne za bolest, jer će svaka mutacija koja ozbiljno narušava funkcionalnost insulinskog receptora imati slične efekte. Gen INSR obuhvata više od sto dvadeset hiljada [[bazni par|baznih parova]], sa 22 [[egzon]]a, koji kodiraju [[protein]] od 1.382 [[aminokiseline]].<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_000199 NCBI Sequence Viewer v2.0]</ref> Neki od [[intron]]a mogu biti [[alternativna prerada RNK|alternativno prerađeni]] ili ne, ovisno o tipu ćelije.<ref>{{cite journal|vauthors=Benecke H, Flier JS, Moller DE|year=1992|title=Alternatively spliced variants of the insulin receptor protein. Expression in normal and diabetic human tissues|journal=J. Clin. Invest.|volume=89|issue=6|pages=2066–70|doi=10.1172/JCI115819|pmc=295926|pmid=1602013}}</ref>

Poznate mutacije gena koje mogu uzrokovati Donohueov sindrom uključuju [[nonsens mutacija|nonsens mutaciju]], koja je rezultirala ranim prekidom proteina, mutaciju adicije ili delecije koja je rezultirala [[mutacija pomaka okvira čitanja|pomak okvira]],<ref name="pmed81051792">{{cite journal|vauthors=Psiachou H, Mitton S, Alaghband-Zadeh J, Hone J, Taylor SI, Sinclair L|year=1993|title=Leprechaunism and homozygous nonsense mutation in the insulin receptor gene|journal=Lancet|volume=342|issue=8876|pages=924|doi=10.1016/0140-6736(93)91970-W|pmid=8105179|s2cid=8869552}}</ref> a single missense mutation<ref name="OMIM2"/> i u gore pomenutom blažem obliku, promjena jednog [[kodon]]a koja je promijenila [[izoleucin]]ski u [[metionin]]ski u receptorskom proteinu.<ref name="OMIM2"/> Neke mutacije gena rezultiraju rezistencijom na insulin, [[dijabetes]]a bez Donohueovog sindroma.<ref name="OMIM2"/>

Budući da su mutacije u genu izuzetno rijetke, većina slučajeva posljedica je [[inbriding|srodničkog]] parenja, naprimjer, između rođaka. Međutim, tačna mutacija ne mora biti ista. Bolest može biti uzrokovana nasljeđivanjem dva različita mutirana alela, po jednog od svakog roditelja; u tom slučaju je pacijent spojeni [[heterozigot]].<ref>{{cite journal|vauthors=Elsas LJ, Endo F, Strumlauf E, Elders J, Priest JH|year=1985|title=Leprechaunism: an inherited defect in a high-affinity insulin receptor|journal=Am. J. Hum. Genet.|volume=37|issue=1|pages=73–88|pmc=1684537|pmid=3883764}}</ref>

Time neće biti pogođena [[heterozigot]]na osoba (tj. ona koja je nositelj bolesti, a ima samo jedan normalan [[alel]] za insulinski receptor). Dva heterozigotna roditelja, teorijski, imaju 1/4 šanse da dobiju dijete s tom bolešću, a dvije trećine njihove djece koja nisu pogođene biti će nositelji. Međutim, budući da spontani pobačaj  često nastaje kada [[fetus]] ima bolest, zapravo će udio djece rođene sa Donohueovim sindromom biti manji od 25%.<ref name="OMIM2"/>

Moguće je napraviti [[genetičko testiranje]] za identifikaciju nositelja,  ali s obzirom na to da je to rijetko, to se obično ne radi, osim ako postoji razlog za sumnju da je osoba koja se testira nositelj, naprimjer da ima pogođenog brata ili sestru. Kao što se i očekivalo za genetičku bolest koja može biti uzrokovana mnogim različitim mutacijama, ona nije ograničena na određenu etničku skupinu i nađena je kod ljudi različitih [[rasa]].

== Patofiziologija ==

Uzrok bolesti je nedostatak potpuno funkcionalnog insulinskog receptora, koji ima dubok učinak tokom fetusnog razvoja i nakon toga. U jednom je slučaju utvrđeno (uzgojem ćelija gušterače) da je receptor koji stvara mutirani alel samo oko 15% efikasan u odnosu na normalni receptor.<ref name="OMIM2"/> [[B-ćelija|Beta-ćelije]] u [[gušterača|gušterači]], koja proizvode i čuvaju insulin i oslobađaju ga po potrebi, često su vrlo velike ili brojne.<ref name="OMIM2"/>

Uloga insulina u tijelu je da olakša ulazak glukoze u ćeliju. Jednom kada se insulin veže za receptore insulina na površini ćelije, receptori  će poslati signal koji će na kraju dovesti proteinski transporter glukoze [[GLUT4]] da se veže za [[ćelijska membrana|ćelijsku membranu]]. Pored toga, kada se [[insulin]] veže za insulinske receptore, on će također pokrenuti nekoliko signalnih kaskada koje će promovirati rast i [[ćelijska diferencijacija|diferencijaciju ćelija]], sintezu proteina, sintezu glukoze i inhibiciju [[glukoneogeneza|glukoneogeneze]] putem nekoliko metaboličkih puteva. Zbog toga neispravni receptor insulina ne bi mogao pravilno pokrenuti signalne kaskade za gore spomenute ćelijake procese. Mnogi problemi povezani s Donohueovim sindromom mogu biti posljedica insulinskog receptora koji veže insulinu sličan [[faktor rasta|faktoru rasta]], regulirajući rast embriona, pored njegove dobro poznate uloge u regulaciji šećera u krvi.<ref>Personal communication with J. Bell, Ph.D.</ref>

== Dijagnoza ==
Postoji nekoliko načina za dijagnozu Donohuevog sindroma. Zbog prirode poremećaja, Donohueov sindrom može se dijagnosticirati genetički, simptomatski ili oboje. Budući da je Donohueov sindrom [[genetički poremećaj]], za dijagnozu ove bolesti može se izvršiti [[genetičko testiranje]]. Ovi genetički testovi uključuju [[dijagnostičko testiranje]], [[testiranje nositelja]], prediktivno i predsimptomatsko testiranje, kao i forenzičko testiranje. Prenatalno, može uraditi se [[amniocenteza]], kako bi se utvrdilo da li će dijete imati Donohueov sindrom.<ref name="Reference"/> Pored toga, poremećaj se može dijagnosticirati laboratorijskim ispitivanjem za mjerenje nivoa insulina u krvi i oštećenih receptora insulina.

== Liječenje ==
Iako još nema lijeka za Donohueov sindrom, tretmani za one koji imaju tu bolest posebno su prilagođeni simptomima koji su prisutni kod svakog pogođenog. Često se okupi tim medicinskih stručnjaka kako bi liječio pacijent s ovim stanjem u njihovoj specifičnoj sferi prakse, poput pedijatrije, endokrinologije i dermatologije. Liječenje će se često baviti određenim disfunkcijama kod pacijenta, kao što su oštećenja kože, hormonska neravnoteža i normalno napredovanje dječjeg rasta.

== Prognoza ==
Prognoza je prilično teška, uobičajena je rana smrt.<ref name="pmid120239893"/> Zapravo, većina pacijenata umire u prvoj godini, osim u slučajeevima blažih oblika bolesti, ali poznato je da je malo njih živjelo duže.<ref name="OMIM2"/> Varijacije nisu iznenađujuće, s obzirom na raznolikost mutacija koje uzrokuju bolest.

== Epidemiologija ==

Donohueov sindrom izuzetno je rijedak poremećaj koji se javlja na jednom od milion rođenih u svijetu. Nekoliko desetina slučajeva prijavljeno je u medicinskoj zajednici, a u prijavljenim slučajevima poremećaja utvrđeno je da žene imaju dvostruko veću vjerovatnoću da imaju taj poremećaj od muškaraca.

== Eponim ==

Donohueov sindrom prvi je put identificirao kanadski [[patologija|patolog]] [[William L. Donohue]] (1906–1985) 1948.<ref>{{cite journal|author=Donohue WL|title=Dysendocrinism|url=https://archive.org/details/sim_journal-of-pediatrics_1948-06_32_6/page/739|journal= [[The Journal of Pediatrics]]|year=1948|volume=32|pages=739–48|doi=10.1016/S0022-3476(48)80231-3|pmid=18866943|last2=Edwards|first2=HE|issue=6}}</ref> Naziv lepreunizam uglavnom je napušten zbog toga što su ga neki roditelji pacijenata doživljavali kao uvredljiv.<ref name="OMIM2"/>

== Buduća istraživanja ==
Nacionalni institut za dijabetes i probavne bolesti bubrega u [[SAD]], sponzorirao je kliničku studiju faze 2 u 2001. Godini, koja je ispitivala efikasnost [[leptin]]a u liječenju ozbiljne insulinske rezistencije. U studiji je dvoje djece s ozbiljnom insulinskom rezistencijom u dobi od 11 do 13 godina sa poznatim poznatim nedostatkom na insulinskom receptoru. Cilj studije bio je vidjeti može li leptin prevladati nedostatke receptora insulina pokretanjem molekula u kaskadi signalizacije insulina.<ref>{{Cite web|url=https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=%22Leprechaunism%22|title=Search of: "Leprechaunism" - List Results - ClinicalTrials.gov|website=www.clinicaltrials.gov|language=en|access-date=24. 11. 2019}}</ref> Iako do danas još nisu zabilježeni ishodi, smjer u kojem ide ovo kliničko ispitivanje obećava.

== Također pogledajte==
* [[Pattersonov sindrom pseudoleprehaunizma]]
* [[Rabson-Mendenhallov sindrom]]
* [[Williamsov sindrom]]

== Reference ==
{{reflist}}

== Vanjski linkovi ==
{{Fakomatoze i ostale urođene malformacije koje nisu drugdje klasificirane}}
{{Nedostaci receptora na površini ćelije}}

[[Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji]]
[[Kategorija:Rijetke bolesti]]
[[Kategorija:Sindromi s kraniofacijalnim abnormalnostima]]
[[Kategorija:Geni na hromosomu 19]]