Alternativna prerada RNK

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Oblici alternativne prerade RNK
Alternativna prerada RNK proizvodi dvije proteinske izoforme.

Amternativna prereda RNK ili alternativni splajsing (ili diferencijalna prerada) je proces kojim se egzoni RNK, nakon transkripcije gena (primarni genski transkript ili pre-iRNK) ponovno spajaju na više načina tokom njene prerade. Rezultujuće različite molekule iRNK mogu biti prevedene u različite proteinske izoforme; tako jedan gen može kodirati više proteina.[1].

Alternativna prerada se javlja kao normalna pojava kod eukariotskih organizama, gdje to znatno povećava raznolikost proteina koji mogu biti kodirani istim genomom.[1]. Kod ljudi preko 80% gena su alternativno splajsovani[2]. Zabilježeni su brojni modovi alternativne prerade, od kojih je najčešći preskakanje egzona. U tom modu, pojedini egzoni mogu biti uključenu u iRNK, pod određenim uvjetima ili u pojedinim tkivima, a izostavljeni iz iRNK u drugim modovima.

Proizvodnja alternativno prerađenih molekula iRNK je regulirana sistemom trans-delujućih proteina koji se vežu za cis-delujuća mjesta na samim pre-iRNK molekulama. Takvi proteini obuhvataju aktivatore prerade, koji podstiču upotrebu njenog određenog mjesta, kao i represore prerade RNK, koji umanjuju upotrebu pojedinih mjesta. Mehanizmi alternativne prerade su visoko varijabilni, a novi primjeri se konstantno otkrivaju, posebno upotrebom visokoprotonskih tehnika. Istraživači se nadaju da će vremenom regulatorni sistem prerade iRNK biti u potpunosti poznat, tako da će postati moguće predvidjeti i proizvode alternativne prerade pod datim uslovima, upotrebom „splajsnog koda“[2][3].

Abnormalne varijacije u preradi mogući su uzrok mnogih bolesti. Veliki dio ljudskih nasljednih bolesti i mahana je posljedica neodgovarajućih varijanti prerade.[2]. Za abnormalne splajsne varijante se takođe smatra da doprinose razvoju raka[4][5][6][7].

Otkriće[uredi | uredi izvor]

Alternativna prerada je prvi put zabilježena 1977.[8][9] Adenovirusi proizvode dva različita primarna transkripta, od kojih jedan rano u životnom ciklusu, a jedan kasnije, nakon replikacije DNK. Utvrđeno je da je primarni transkript RNK adenovirusa tip 2 u kasnoj fazi ciklusa prerađen pio različitim modovima, što dovodi do pojave molekula iRNK koje kodiraju različite virusne proteine. I 5’ i 3’ mjesta prerade su varirala, a pored toga i transkript je uključivao višestruka mjesta poliadenilacije, što je rfezultiralo različitim 3’ krajevima obrađenim putem molekula iRNK.[10][11][12]

Prvi primjer alternativne prerade u transkriptima normalnih, endogenih gena je karakteriran 1981.[10]. Za gen koji kodira tireoidni hormon kalcitonin nađeno je da je alternativno prerasđen u ćelijama sisara. Pre-iRNK ovog gena sadrži šest egzona; iRNK kalcitonina ima egzone 1-4, a završava se nakon poliadenilacijskog mjesta u egzonu 4. Druga molekula iRNK je proizvedena istom pre-iRNK, preskačući egzon 4, a sadrži egzone 1-3, 5, i 6. Kodira protein poznat kao CGRP (kalcitonin-genu srodni peptid)[13][14]. Tokom ranih 1980-tih zabolježeni su i primjeri alternativne prerade genskih transkripata imunoglobulina kod sisara.[10][15].

Od tada, za alternativna prerada utvrđena je da je kao sveprisutna kod eukariota.[1]. U tom pogledu rkordna učestalost prerada nađena je kod D. melanogaster, u genu zvanom Dscam, koji potencijalno može imati 38.016 varijanti prerade.[16].

Modovi[uredi | uredi izvor]

Uobičajena klasifikacija osnovnih tipova alternativne prerade RNK

Postoji pet osnovnih načina alternativne prerade RNK.[17]

  • Preskakanje egzona ili kasetni egzon je slučaj kada egzon može biti izostavljen iz primarnog transkripta ili zadržan. To je najčešći mod kod sisarske pre-iRNK.[17].
  • Međusobno isključivi egzoni je stanje kada se jedan od dva egzona, nakon prerade, zadržavaju u iRNK, ali ne oba.
  • Alternativno donorsko mesto je situacija kada se koristi alternativni 5' spoj (donorsko mjesto), čime se mijenja 3' granica nizvodnog egzona.
  • Alternativno akceptorsko mjesto: koristi se alternativni 3' spoj (akceptorsko mesto), čime se mijenja 5' granica nizvodnog egzona.
  • Zadržavanje introna dešava se kada sekvenca može može biti izostavljena kao intron ili jednostavno zadržana. Ovaj mod se razlikuje od preskakanja egzona, po tome što zadržana sekvenca nije oivičena intronima. Ako je zadržani intron pripada kodirajućoj regiji, mora kodirati aminokiseline između susjednih egzona, jer bi stop kodon ili pomjeranje okvira čitanja vjerovatno proizvelo nefunkcionalni protein. Ovo je najrjeđi mod kod sisara.

Pored ovih primarnih modova alternativne prerade, postoje i dva druga mehanizma kojima se različite molekule iRNK stvaraju kodiranjem istog gena: višestruki promotori i višestruka mjesta poliadenilacije. Korištenje više promotora je predmehanizam transkripcijske regulacije nego alternativne prerade . Počinjanjem transkripcije u različitim tačkama, mogu biti formirani transkripti sa različitim egzonima 5'-kraja. S druge strane, višestruka mjesta poliadenilacije omogućavaju različite 3' krajnje tačke. Oba mehanizma uočena su u kombinaciji sa alternativnom preradom, a proizvode dodatnu varijabilnost molekula iRNK, kodiranih iz datog gena.

Shema tri tips strukture u preradi mišjeg gena za hijaluronidazu – Smjer transkripcije od 5' do 3' prikazan je s lijeva na desno. Egzoni i introni nisu proporcionalno prikazani.

Ovi modovi odnos nae se osnovne mehanizme prerade. Postoji mogućnost da su nisu adekvatni za opisivanje kompleksnih događaja prerade. Slika sa desne strane pokazuje tri forme mišjeg gena hijaluronidaze. Poređenje strukture na prvoj liniji (zeleno) sa strukturom na drugoj liniji (žuto) pokazuje zadržavanje introna, dok poređenje druge i treće linije (žuto – plavo) je primjer preskakanja. Nedavno je predložena i nomenklatura modela koja jedinstveno određuje sve moguće uzorke prerade.

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c Black, Douglas L. (2003). "Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing". Annual Reviews of Biochemistry. 72 (1): 291–336. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161720. PMID 12626338.
  2. ^ a b c Matlin, AJ (2010). "Understanding alternative splicing: towards a cellular code". Nature Reviews. 6 (5): 386–398. doi:10.1038/nrm1645. PMID 15956978. Navedeno je više parametara author-name-list parameters (pomoć)
  3. ^ David CJ, Manley JL (2008). "The search for alternative splicing regulators: new approaches offer a path to a splicing code". Genes & Development. 22 (3): 279–85. doi:10.1101/gad.1643108. PMC 2731647. PMID 18245441.
  4. ^ Skotheim and Nees (2007). "Alternative splicing in cancer: noise, functional, or systematic?".
  5. ^ He C, Zhou F, Zuo Z, Cheng H, Zhou R (2009). "A global view of cancer-specific transcript variants by subtractive transcriptome-wide analysis". Plos One. 4 (3): e4732. doi:10.1371/journal.pone.0004732. PMC 2648985. PMID 19266097.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  6. ^ Fackenthal, Jd; Godley, La (2008). "Aberrant RNA splicing and its functional consequences in cancer cells". Disease models & mechanisms. 1 (1): 37–42. doi:10.1242/dmm.000331. ISSN 1754-8403. PMC 2561970. PMID 19048051. Arhivirano s originala (Free full text), 13. 3. 2021. Pristupljeno 12. 3. 2021.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  7. ^ Valletti A, Anselmo A, Mangiulli M, Boria I, Mignone F, Merla G, D'Angelo V, Tullo A, Sbisà E, D'Erchia AM, Pesole G (2010). "Identification of tumor-associated cassette exons in human cancer through EST-based computational prediction and experimental validation". Molecular Cancer. 9: 230. doi:10.1186/1476-4598-9-230. PMC 2941758. PMID 20813049.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  8. ^ Chow LT, Gelinas RE, Broker TR, Roberts RJ (1977). "An amazing sequence arrangement at the 5' ends of adenovirus 2 messenger RNA". Cell. 12 (1): 1–8. doi:10.1016/0092-8674(77)90180-5. PMID 902310.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  9. ^ Berget SM, Moore C, Sharp PA (1977). "Spliced segments at the 5' terminus of adenovirus 2 late mRNA". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (8): 3171–5. doi:10.1073/pnas.74.8.3171. PMC 431482. PMID 269380.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  10. ^ a b c Leff SE, Rosenfeld MG, Evans RM (1986). "Complex transcriptional units: diversity in gene expression by alternative RNA processing". Annu. Rev. Biochem. 55: 1091–117. doi:10.1146/annurev.bi.55.070186.005303. PMID 3017190.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  11. ^ Chow LT, Broker TR (1978). "The spliced structures of adenovirus 2 fiber message and the other late mRNAs". Cell. 15 (2): 497–510. doi:10.1016/0092-8674(78)90019-3. PMID 719751.
  12. ^ Nevins JR, Darnell JE (1978). "Steps in the processing of Ad2 mRNA: poly(A)+ nuclear sequences are conserved and poly(A) addition precedes splicing". Cell. 15 (4): 1477–93. doi:10.1016/0092-8674(78)90071-5. PMID 729004.
  13. ^ Rosenfeld MG, Amara SG, Roos BA, Ong ES, Evans RM (1981). "Altered expression of the calcitonin gene associated with RNA polymorphism". Nature. 290 (5801): 63–5. doi:10.1038/290063a0. PMID 7207587.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  14. ^ Rosenfeld MG, Lin CR, Amara SG, + (1982). "Calcitonin mRNA polymorphism: peptide switching associated with alternative RNA splicing events". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79 (6): 1717–21. doi:10.1073/pnas.79.6.1717. PMC 346051. PMID 6952224.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  15. ^ Maki R, Roeder W, Traunecker A, + (1981). "The role of DNA rearrangement and alternative RNA processing in the expression of immunoglobulin delta genes". Cell. 24 (2): 353–65. doi:10.1016/0092-8674(81)90325-1. PMID 6786756.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  16. ^ Schmucker D, Clemens JC, Shu H, Worby CA, Xiao J, Muda M, Dixon JE, Zipursky SL (2000). "Drosophila Dscam is an axon guidance receptor exhibiting extraordinary molecular diversity". Cell. 101 (6): 671–84. doi:10.1016/S0092-8674(00)80878-8. PMID 10892653.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  17. ^ a b Michael Sammeth (8. 8. 2008). "A general definition and nomenclature for alternative splicing events". PLoS Comput Biol. 4 (8): e1000147. doi:10.1371/journal.pcbi.1000147. PMC 2467475. PMID 18688268. Navedeno je više parametara author-name-list parameters (pomoć)