Nesteroidni antiupalni lijekovi

Sa Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na: navigacija, traži

Nesteroidni antiupalni lijekovi (engl. Non-steroidal anti-inflammatory drugs ili skraćeno NSAID) su lijekovi koji imaju analgetičke, antipiretičke i, u većim dozama, antiupalne osobine. Oni ublažavaju bolove, simptome groznice i upale. Pojam nesteroidni se koristi u svrhu razlikovanja ovih lijekova od glukokortikoida (steroida), koji također imaju slična antiupalna djelovanja, ali i utječu na psihičko stanje pacijenta. Kao i analgetici, NSAID lijekovi nemaju narkotičke osobine. Najpoznatiji lijekovi iz ove porodice su aspirin, ibuprofen i naproksen, naročito iz razloga što se ovi lijekovi mogu nabaviti u slobodnoj prodaji (bez liječničkog recepta). S druge strane, paracetamol (acetaminofen) ima veoma blago antiupalno djelovanje i ne smatra se nesteroidnim antiupalnim lijekom.

Počev od 1829, kada je prvi put izoliran salicin iz kore vrbe, NSAID lijekovi su postali značajan dio farmaceutskog tretmana bolova (u manjim dozama) i simptoma upale (u većim dozama). Njihovo svojstvo da ne dovode do depresije i da nemaju sedativna svojstva kao što je to slučaj kod opioida, je jedan od razloga njihove popularnosti. Međutim, i ovi lijekovi imaju mnoga neželjena svojstva i djelovanje. Neki NSAID, uključujući ibuprofen i aspirin su općeprihvaćeni lijekovi koji se smatraju relativno bezbjednim, te se mogu naći u slobodnoj prodaji.

Način djelovanja[uredi | uredi izvor]

Većina nesteroidnih antiupalnih lijekova djeluje kao neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze. Oni inhibiraju obje forme ciklooksigenaze: ciklooksigenazu-1 (COX-1) i cikloksigenazu-2 (COX-2). Ciklooksigenaza djeluje kao katalizator formiranja prostaglandina i tromboksana iz arahidonske kiseline. Sama ciklooksigenaza se stvara iz ćelijskog fosfolipidnog sloja djelovanjem fosfolipaze A2. Prostagladin djeluje, između ostalog, kao supstanca koja izaziva upalnu reakciju u organizmu. Ovaj proces je prvi objasnio John Vane koji je kasnije za svoj rad dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1982. Novootkrivena forma ciklooksigenaze (COX-3) po svemu sudeći ima sličnu ulogu u upalnom procesu.

Podjela nesteroidnih antiupalnih lijekova[uredi | uredi izvor]

Nesteroidni antiupalni lijekovi se mogu veoma različito klasificirati na osnovu svoje hemijske strukture. Lijekovi unutar svake grupe NSAID imaju tendenciju da posjeduju slične karakteristike i djelovanje. Postoje veoma male razlike u kliničkoj efikasnosti unutar cjelokupne grupe lijekova kada se upotrebljavaju u ekvivalentnim dozama. Razlike se javljaju kod različitih doziranja pojedinih lijekova (zbog različitog poluvremena eliminacije), putevima administracije i profila tolerancije.

Paracetamol (acetaminofen) se ponekad svrstava u grupu NSAID, međutim on nema neke veće antiupalne osobine te nije pravi nesteroidni antiupalni lijek. Iako njegov mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen, smatra se da nedostatak njegovog antiupalnog djelovanja leži u činjenici da on djeluje putem inhibicije ciklooksigenaze uglavnom u području centralnog nervnog sistema.[citat potreban] Postoje i određene špekulacije da paracetamol djeluje i putem inhibicije nedavno otkrivene forme ciklooksigenaze-3 (COX-3). Također se vjeruje, da NSAID lijekovi djeluju centralno, unutar kičmene moždine.[citat potreban] U svakom slučaju, mehanizam djelovanja nije dovoljno istražen.

Salicilati[uredi | uredi izvor]

Arilalkanoidne kiseline[uredi | uredi izvor]

2-arilpropionske kiseline (profeni)[uredi | uredi izvor]

N-arilantraninske kiseline[uredi | uredi izvor]

Derivati pirazolidina[uredi | uredi izvor]

Oksikami[uredi | uredi izvor]

Inhibitori ciklooksigenaze-2[uredi | uredi izvor]

Sulfonanilidi[uredi | uredi izvor]

Ostali[uredi | uredi izvor]

Likofelon djeluje kao inhibitor lipooksigenaze (LOX) i ciklooksigenaze te je poznat i kao 5-LOX/COX inhibitor.

Upotreba[uredi | uredi izvor]

NSAID lijekovi se obično koriste za tretman akutnih i hroničnih stanja kada su prisutni bol i upala. U toku su istraživanja o njihovom korištenju u prevenciji kolorektalnog tumora i ostalih kancerogenih stanja, te sprječavanju kardiovaskularnih bolesti.

Nesteroidni antiupalni lijekovi se generalno koristi pri simptomatičnom liječenju slijedećih stanja:[3]

Tokom 2001, procjenjuje se da je u SAD potrošeno preko 70 miliona komada raznih nesteroidnih antiupalnih lijekova i preko 30 milijardi doza u slobodnoj prodaji.[4] Zajedno sa starenjem stanovništva i, s tim povezanim povećavanjem javljanja osteoartritisa i sličnih stanja, očekuje se da će se ovi lijekovi još više koristiti u budućnosti.


Farmakokinetika[uredi | uredi izvor]

Većina lijekova iz ove grupe su slabe kiseline, sa stepenom disocijacije (pKa) od 3-5. Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalih organa. Dobro se vežu na proteine u plazmi (iznad 95%), naročito na albumin, tako da njihov volumen distribucije odgovara približno volumenu plazme. Većina nesteroidnih antiupalnih lijekova se metabolizira u jetri putem oksidacije i konjugacije u neaktivne metabolite koji se izlučuju putem urina, iako se neki od ovih lijekova djelomično izlučuju i putem žuči. Metabolizam bi mogao biti abnormalan ukoliko bi kod pacijenata bile prisutne određene osobe te bi došlo do veće akumulacije lijeka iznad normalne doze.

Ibuprofen i diklofenak imaju veoma kratko poluvrijeme eliminacije (od 2-3 sata). Neki antiupalni lijekovi (uglavnom oksikami) imaju relativno dugo poluvrijeme eliminacije od 20-60 sati.

Neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Široka upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova dovela je do toga da neželjeni efekti ovih, relativno bezbjednih lijekova, postanu veoma značajni. Dvije najvažnije neželjene reakcije koje su povezane sa NSAID lijekovima su efekti u gastrointestinalnom sistemu i problemi sa bubrežnom funkcijom.

Svi ovi efekti zavise od doze, a u mnogim slučajevima mogu biti dovoljno snažni da povećaju rizik od ulkusa, krvarenja u gornjim probavnim organima i, u ekstremnim slučajevima, mogu dovesti i do smrti. Iz tih razloga, korištenje NSAID lijekova u terapijama je ograničeno. Određene studije pokazuju da 10-20% pacijenata koji su koristili NSAID lijekove doživjeli su dispepsiju. Smatra se da samo zbog upotrebe ovih lijekova u SAD godišnje zatraži hitnu liječničku pomoć oko 103.000 pacijenata od kojih 16.500 završi smrću, što iznosi oko 43% od svih hitnih slučajeva u SAD prouzrokovanih neželjenim efektima lijekova. Mišljenja su da je oko 42% recepata kojima su propisani nesteroidni antiupalni lijekovi u SAD bilo bespotrebno te da su se mogli izbjeći ili koristiti neki drugi. Na taj način bi se mogli smanjiti i neželjeni efekti koji se javljaju zbog njih.[4]

Kombinirani rizik[uredi | uredi izvor]

Ako se koriste inhibitori ciklooksigenaze-2, tradicionalni nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi trebali uzimati u kombinaciji s njima[5] Također, pacijenti koji dnevno primaju terapijsku dozu aspirina (kao prevenciju kardiovaskularnih rizika i sl.), moraju biti oprezni ako zajedno s tim koriste i druge NSAID lijekove, pošto oni mogu da blokiraju kardiovaskularne efekte aspirina.

Kardiovaskularni rizik[uredi | uredi izvor]

Nedavne meta-analize svih eksperimenata kojima su uspoređivani NSAID lijekovi, su došli do rezultata da se javlja 80% veći rizik od infarkta miokarda koristeći oba nova COX-2 antagonista i veće doze tradicionalnih antiupalnih lijekova u usporedbi sa placebom.[6]

Za razliku od aspirina, NSAID lijekovi su povezani sa dvostrukim rizikom od simptomatičnog zakazivanja rada srca kod pacijenata bez ranijih srčanih problema. Kod srčanih bolesnika, korištenje NSAID lijekova (pored manje doze aspirina) je povezano sa više od 10 puta većim rizikom od srčanih tegoba.[7] Ako se dokaže ova povezanost, smatra se da će NSAID lijekovi biti odgovorni za oko 20% prijavljenih i hospitaliziranih slučajeva sa akutnim zastojem rada srca.[7]

Gastrointestinalni neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Osnovni neželjeni efekti nesteroidnih antiupalnih lijekova su povezani direktno ili indirektno sa iritacijom probavnog sistema. NSAID imaju dvojak uticaj na probavni sistem: molekule kiseline direktno iritiraju sluznicu želuca, a inhibicija ciklooksigenaze-1 smanjuje nivo zaštitnih prostaglandina.

Uobičajeni neželjeni efekti na probavni sistem uključuju:[3]

Rizik ulceracije se povećava u toku terapije i sa većim dozama. U nastojanjima da se smanje neželjeni efekti na probavni sistem, preporučljivo je da se koriste najmanje efektivne doze što kraći period, što nije slučaj u praksi.

Također postoje neke razlike kod svakog lijeka u vezi intenziteta kojim mogu dovesti do probavnih problema. Indometacin, ketoprofen i piroksikam, prema nekim studijama[3], imaju najveći intenzitet (prevalenciju) za izazivanje probavnih smetnji, dok ibuprofen (u manjim dozama) i diklofenak imaju najmanje neželjenih efekata na probavni sistem.

Određeni antiupalni lijekovi, poput aspirina, se distribuiraju na tržištu u formi obloženih film-tableta, koje počinju djelovati tek u crijevima. Smatra se da se na taj način smanjuju neželjena djelovanja na probavni sistem. Slično tome, vjeruje se da i rektalne forme smanjuju te efekte. Međutim, ako se uzmu u obzir kako ovi lijekovi djeluju te rezultati iz liječničke prakse, mišljenja da ove forme NSAID lijekova smanjuju neželjene efekte na probavni sistem su neosnovana.[3]

Uobičajeni metod ublažavanja neželjenih efekata u probavnom sistemu je sprječavanje proizvodnje kiseline, putem korištenja inhibitora protonske pumpe npr. omeprazola ili inhibitora prostaglandina - misoprostola. Misoprostol, sam po sebi, je povezan sa velikim uticajem na probavni sistem (izaziva diareju). Iako ove metode mogu biti efikasne, dokazano je da su one izuzetno skupe i teške za primjenu.

Upalne crijevne bolesti[uredi | uredi izvor]

Nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi smjeli koristiti kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima (Crohnova bolest i ulcerativni kolitis), zato što oni imaju osobinu uzrokovanja krvarenja u probavnom sistemu te formiranja ulkusa na sluznici želuca. Lijekovi poput Advila bi se trebali izbjegavati kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima. Umjesto ovih lijekova, preporučljivije je korisiti lijekove kao što su Tylenol (sadrži acetaminofen) ili lijekove koji sadrže kodein (on usporava crijevne aktivnosti), te su kao takvi sigurniji za ublažavanje bolova od NSAID lijekova.

Neželjeni efekti na bubrege[uredi | uredi izvor]

Lijekovi iz ove grupe su povezani sa relativno velikim rizikom od neželjenih efekata na rad bubrega. Mehanizam neželjenih efekata na bubrege je zbog promjene u renalnoj hemodinamici (protoku krvi), koja je obično regulisana prostaglandinima, a njih NSAID lijekovi inhibiraju. Prostaglandini normalno prouzrokuju proširivanje krvnih sudova dovodnih arterija glomerula. Ovo pomaže u održavanju normalne glomerularnog protoka i brzine filtriranja, što pokazuje efikasnost bubrežne funkcije. Ukoliko bi se djelovanje prostaglandina blokirano putem djelovanja NSAID lijekova, došlo bi do slabljenja u funkcionisanju bubrega. Kod životinja, konji su posebno osjetljivi na ove neželjene efekte u odnosu na druge domaće životinje.

U uobičajene neželjene efekte koji su povezani sa promjenom u funkcionisanju bubrega mogu se ubrojati:[3]

Ovi lijekovi također mogu prouzrokovati nejednako funkcionisanje bubrega, naročito u kombinaciji sa drugim nefrotoksičkim supstancama. Naročiti rizik u radu bubrega mogu imati pacijenti koji istovremeno koriste ACE inhibitore (koji smanjuju krvni pristisak) i diuretike, pošto se stvara tzv. trostruki negativni efekt.[8]

Rjeđe se mogu javiti opasniji poremećaji u funkcionisanju bubrega:[3]

Fotoosjetljivost[uredi | uredi izvor]

Fotodermatitis je neželjeni efekt nesteroidnih antiupalnih lijekova koji je često neprimjećen.[9] Donekle je ironično da antiupalni lijekovi dovode do određenih vidova upala u kombinaciji sa sunčevom svjetlošću. To se prije svih odnosi na profene (derivate 2-aril propanske kiseline), ali i drugi NSAID lijekovi imaju takve karakteristike, kao što je to slučaj sa piroksikamom, diklofenakom i benzidaminom.

Dok nije povučen iz upotrebe zbog svoje hepato-toksičnosti, Benoksaprofen je bio antiupalni lijek koji je pokazivao naviše fotoosjetljivosti. Mehanizam fotoosjetljivosti kod profena je uzrokovan lahkom dekarboksilacijom karboksilne funkcionalne grupe u molekuli. Specifične karakteristike apsorpcije svjetlosti različitih hromoforičnih derivata profena utječu na mehanizam dekarboksilacije. U ovom mehanizmu, ibuprofen je donekle izuzetak, pošto ima slabu apsorpciju i smatra se slabim fotoosjetljivim lijekom.

Upotreba u trudnoći[uredi | uredi izvor]

Nije preporučljiva upotreba antiupalnih lijekova tokom trudnoće, pogotovo u trećoj trećini. Iako se radi o grupi lijekova koji nisu teratogeni (ne uzorkuju deformacije na fetusu), oni mogu prouzrokovati prerano zatvaranje ductus arteriosus (kanal između pulmonarne arterije i aorte kod fetusa) i bubrežne tegobe kod fetusa. Dovode se u vezu sa prijevremenim porođajima.[10]. Međutim, aspirin se često koristi u trudnoći, zajedno sa heparinom kod trudnica sa antifosfolipidnim antitijelima.[11]

Nasuprot toga, paracetamol se smatra sigurnim i dobro podnošljivim tokom trudnoće.[12] Međutim, doze se moraju uzimati kako je propisano od strane liječnika, zbog rizika od hepato-toksičnosti.[13]

Ostali neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Ostali uobičajeni neželjeni efekti uključuju: povišen nivo enzima jetre, glavobolju i vrtoglavicu.

Manje uobičajeni neželjeni efekti su: hiperkalemija, konfuzija, bronhospazm, osip i druge.[3] Većina ovih lijekova veoma slabo dolazi do centralnog nervnog sistema. Međutim, djelovanje enzima ciklooksigenaze se snažno osjeti u CNS, što se čak i pri manjim koncentracijama može manifestirati putem neželjenih efekata kroz pospanost i vrtoglavicu.

Hiralnost[uredi | uredi izvor]

Većina lijekova ove grupe ima hiralne molekule (diklofenak je jedan od izuzetaka). Ipak, gotovo svi lijekovi se proizvode u racemičkim mješavinama. Pravilo je da je samo jedan enantiomer farmakološki aktivan. Kod nekih NSAID lijekova (uglavnom profena), postoji enzim izomeraza unutar organizma koji pretvara (konvertuje) neaktivni enantiomer u njegovu aktivnu formu, iako je njegova aktivnost različita od osobe do osobe. Ovaj fenomen je, vjerovatno, odgovoran za slabu korelaciju između efikasnosti nesterodnih antiupalnih lijekova i koncentracije plazme, koja je ispitivana u nekim starijim studijama, dok nisu provedene određene analize aktivnih enantiomera.

Ibuprofen i ketoprofen su danas dostupni u formi pojedinačnih, aktivnih enantiomera (deksibuprofen i deksketoprofen, respektivno), koji služe da se pruži brza interventna terapija i poboljša profil njihovih neželjenih efekata. Naproksen je oduvijek bio u prodaji kao pojedinačni aktivni enantiomer.

Moderni nesteroidni antiupalni lijekovi: selektivni inhibitori COXa[uredi | uredi izvor]

Inhibitori ciklooksigenaze-2[uredi | uredi izvor]

Nakon otkrića ciklooksigenaze-2 1991 godine od strane Daniela Simmonsa[14] na Brigham Young Univerzitetu povećane su nade u razvoj efektivnog antiupalnog lijeka koji neće ima neželjene efekte na normalno funkcionisanje želuca koji su karakteristični za ove lijekove. Postojalo je mišljenje da će selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2) imati antiupalno djelovanje bez sprječavanja gastroprotektivnih prostaglandina.

Ciklooksigenaza-1 je veoma važan enzim sa protektivnom ulogom u organizmu. Služi za reguliranje mnogih fizioloških procesa. Jedan od njih je i njeno djelovanje u očuvanju unutrašnje sluznice probavnih organa (prvenstveno želuca) od "erozije" i oštećenja zbog djelovanja želučane kiseline. Pošto neselektivni COX-1 i COX-2 inhibitori (aspirin, ibuprofen i naproksen) smanjuju nivo zaštitnih prostaglandina, gube se njihove zaštitne osobine te se povećava rizik od nastanka ulkusa na želucu i dvanaestopalačnom crijevu a može se javiti i unutrašnje krvarenje. Ciklooksigenaza-2 je enzim koji je uvijek izražen tokom upale, te se na njenoj inhibiciji zasniva željeno djelovanje svih nesteroidnih antiupalnih lijekova.

Prvi korak ka razvoju pravih selektivnih inhibitora COX-2 je bila proizvodnja prvog, relativno selektivnog, oksikama - meloksikama. Najnovija klasa NSAID lijekova -koksiba, čiji je predstavnik celekoksib, se može smatrati pravim selektivnim inhibitorima COX-2. U ovu grupu se ubrajaju, između ostalih, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib i etorikoksib.

Kontroverze oko inhibitora COX-2[uredi | uredi izvor]

Dok su postojale nade da će ova COX-2 selektivnost smanjiti negativne neželjene reakcije lijekova na gastrointestinalni sistem, postojalo je vrlo malo jakih dokaza u prilog ovim mišljenjima. Originalna studija koju je proveo Searle (danas dio koncerna Pfizer), je pokazala da postoji smanjena učestalost neželjenih efekata za celekoksib, što se kasnije pokazalo da je istraživanje bilo bazirano na preliminarnim podacima. Konačni podaci nisu pokazali značajnu razliku u neželjenim efektima u usporedbi sa diklofenakom.

Međutim, rofekoksib, koji je od tada povučen iz upotrebe, je pokazao da proizvodi značajno manje neželjenih efekata na probavni sistem u usporedbi sa naproksenom.[15] Ova studija, takozvani slučaj VIGOR, je povećala zabrinutost oko kardiovaskularne sigurnosti upotrebe koksiba, iz razloga što su statistički beznačajno povećavali rizik od infarkta miokarda, što je posmatrano kod pacijenata liječenih rofekoksibom. Ostali podaci, iz slučaja APPROVe, pokazali su relativni rizik od kardiovaskularnih tegoba 1,97 puta veći od kontrolne placebo-grupe. Ovaj rezultat je doveo do povlačenja rofekoksiba sa tržišta u oktobru 2004.

Inhibitori ciklooksigenaze-3[uredi | uredi izvor]

Simmons je također bio uključen 2002 godine u otkriće ciklooksigenaze-3 i analizirao relacije između novog izoenzima i paracetamola, zasigurno jednog od najraširenijeg analgetičkog lijeka na svijetu.[16] Studije su postavile teoriju da bi inhibicija COX-3 mogla predstavljati primarni mehanizam putem kojega bi ovi lijekovi mogli ublažiti bolove, a možda i groznicu.

Relevantnost ovih istraživanja bi mogla biti upitna pošto je otkriven gen ciklooksigenaze-3, koji, nakon što je dekodirana njegova proteinska sekvenca, izgleda sadrži potpuno drugačije aminokiseline sekvence za razliku od COX-1 i COX-2. Ovi proteini ne pokazuju aktivnost ciklooksigenaze te je malo vjerovatno da on igra bilo kakvu ulogu u medijarnom fiziološkom odgovoru prostaglandina.[17]

Upotreba u veterinarskoj medicini[uredi | uredi izvor]

Istraživanja su potvrdila djelovanje nesteroidnih antiupalnih lijekova u kontroliranju bolova koji se javljaju u veterinarskih procedurama pri kastraciji bikova i uklanjanju rogova. Najbolji rezultati se postižu putem kombinacije lokalnih anestetika kratkotrajnog dejstva poput lidokaina sa NSAID lijekovima koji djeluju kao anestetici dugotrajnog dejstva. Međutim, najveći broj istraživanja se fokusira na proučavanje ketoprofena jer se trenutno na američkom tržištu nalazi samo jedan nesteroidni antiupalni lijek - fluniksin meglamin, koji je indiciran za stanja postoperativnih bolova.

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/PHA_vioxx.htm
  2. ^ Alert for Healthcare Professionals: Valdecoxib
  3. ^ a b c d e f g Australijski medicinski priručnik, Rossi S. (urednik), 2006, Adelaide, ISBN 0-9757919-2-3
  4. ^ a b Green GA.: Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2, Clin Cornerstone 2001;3(5):50-59. PMID 11464731
  5. ^ http://orthoinfo.aaos.org
  6. ^ Kearney et al., BMJ 2006;332:1302-1308
  7. ^ a b http://archinte.ama-assn.org
  8. ^ Thomas MC.: Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs – the triple whammy, Med J Aust 2000;172:184-185. PMID 10772593
  9. ^ Moore DE.: Drug-induced cutaneous photosensitivity, Drug Safety 2002;25:345-72. PMID 12020173
  10. ^ Ostensen ME, Skomsvoll JF.: Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy, Expert Opin Pharmacother 2004;5(3):571-80. PMID 15013926
  11. ^ Cervera R, Balasch J.: The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome, Lupus 2004;13(9):683-7. PMID 15485103
  12. ^ Graham GG, Scott KF, Day RO.: Tolerability of paracetamol, Drug Saf 2005;28(3):227-40. PMID 15733027
  13. ^ Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL.: Acetaminophen overdose in pregnancy, South Med J 2005;98(11):1118-22. PMID 16351032
  14. ^ Daniel L. Simmons
  15. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al.: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis, N Engl J Med 2000;343(21):1520-8. PMID 11087881
  16. ^ Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL.: COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression, Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926-31. PMID 12242329
  17. ^ Kis B, Snipes, JA, Busija DW.: Acetaminophen and the Cyclooxygenase-3 Puzzle: Sorting out Facts, Fictions, and Uncertainties, JPET 2005;315:1-7. PMID 15879007

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Commons logo
U Wikimedijinom spremniku se nalazi još materijala vezanih uz: