Histonski proteini su među najkonzerviranijim eukariotskim proteinima. Naprimjer, sekvenca aminokiselina histona H4 iz graška i goveda razlikuje se na samo 2 od 102 položaja. Ova evolucijska konzervacija sugerira da funkcije histonskih proteina uključuju gotovo sve njihove aminokiseline, tako da je svaka promjena štetna za ćeliju. Većina promjena u histonskim sekvencama je smrtonosna; nekoliko onih koji nisu smrtonosni uzrokuju promjene u obrascu ekspresija gena kao i druge abnormalnosti.[3]
Histon H4 je protein od 102 do 135 aminokiselina koji dijeli strukturni motiv, poznat kao histonski nabor, formiran od tri alfa-heliksa povezana sa dvije petlje. Histonski proteini H3 i H4 se vezuju da formiraju dimer H3-H4, dva od ovih H3-H4 dimera se kombinuju i formiraju tetramer. Ovaj tetramer se dalje kombinuje sa dva H2a-H2b dimera kako bi formirao kompaktno histon-oktamerno jezgro.[3]
Histon H4 je jedan od proteina koji najsporije evoluiraju. Postoje H4 geni koji se konstitutivno eksprimiraju kroz ćelijski ciklus koji kodiraju proteine identične u sekvenci glavnom H4.[4] Varijante ljudskog histona H4 su tek nedavno otkrivene i vrlo su rijetke.[5][6][7]
Osteogeni peptid rasta (OGP) je 14-aminokiselinskom sekvencom proizveden iz alternativnog prevođenja histonske H4 iRNL, koji dijeli C-terminalnu sekvencu ALKRQGRTLYGFGG histona H4. Translacija se pokreće na 85. aminokiselini iRNK histonske H4, što rezultira 19-aa peptidom (preOGP). Ovo se pretvara u OGP, cijepanjem 5 amino-terminalnih ostataka.[8] Nalazi se u cirkulaciji ljudi i pacova, kao i u regeneraciji koštane srži. U krvnom serumu je vezan za α2M zajedno sa dva druga vezujuća proteina koja nisu jasno identifikovana. Specifični receptor nije identificiran, ali su razjašnjeni neki signalni putevi uključeni u njegovu funkciju regeneracije kostiju.[9]
Eukariotski organizmi mogu proizvesti male količine specijalizovanih varijantnih jezgri histona koji se razlikuju po aminokiselinskoj sekvenci od glavnih. Ove varijante sa različitim kovalentnim modifikacijama na N-terminalu mogu se dodati histonima, čineći mogućim različite strukture hromatina koje su potrebne za funkciju DNK kod viših eukariota. Potencijalne modifikacije uključuju metilaciju (mono-, di- ili tri-metilaciju) ili acetilaciju na repovima.[3]
Metilacija histona se događa na ostacima aminokiselinaarginina, lizina i histidina. Mono-, di- ili tri-metilacija je otkrivena na histonu H2A, H3 i H4.[10] Metilacija histona je povezana s različitim ćelijskim funkcijama, kao što su transkripcija, replikacija DNK i odgovor na oštećenje DNK uključujući popravak, formiranje heterohromatina i reprogramiranje somatskih ćelija. Među ovim biološkim funkcijama, transkripcijska represija i aktivacija su najviše proučavane.[10] Studije su pokazale da se čini da je metilacija H4R3 pomoću PRMT1 (histon-metiltransferaza) ključna in vivo za uspostavljanje ili održavanje širokog raspona “aktivnih” modifikacija hromatina. Također je metilacija histona H4 pomoću PRMT1 bila dovoljna da omogući naknadnu acetilaciju na N-terminalnom repu. Međutim, acetilacija H4 inhibira njegovu metilaciju pomoću PRMT1.[11]
Smatra se da acetilacija histona opušta kondenzirani heterohromatin jer negativni naboj acetilnih grupa može odbiti naboje DNK fosfata okosnice, čime se smanjuje afinitet vezivanja histona za DNK. Ova hipoteza je potvrđena otkrićem histon-acetiltransferaza (HAT), aktivnosti nekoliko kompleksa aktivatora transkripcije.[10] Acetilacija histona utiče na strukturu hromatina na nekoliko načina. Prvo, može pružiti oznaku za vezivanje proteina koji sadrže područja koja prepoznaju acetilirane repove. Drugo, može blokirati funkciju remodelatora hromatina.[12] Thirdly, it neutralizes the positive charge on lysines.[12] Acetilacija histona H4 na lizinu 16 (H4K16ac) je posebno važna za strukturu i funkciju hromatina kod raznih eukariota i katalizirana je specifičnim histonskim lizin-acetiltransferazama (HAT). H4K16 je posebno zanimljiv jer je ovo jedino mjesto koje se može acetilirati na H4 N-terminalnom repu i može uticati na formiranje kompaktne strukture hromatina višeg reda.[12] Čini se da hipoacetilacija H4K16 uzrokuje odloženo regrutiranje popravljanja proteina do mjesta oštećenja DNK u mišjem modelu sindroma preranog starenja Hutchinson-Gilfordove progerije.[13] H4K16Ac također ima ulogu u aktivaciji transkripcije i održavanju euhromatina.[14]
^ abTessadori F, Duran K, Knapp K, Fellner M, Smithson S, Beleza Meireles A, et al. (april 2022). "Recurrent de novo missense variants across multiple histone H4 genes underlie a neurodevelopmental syndrome". American Journal of Human Genetics. 109 (4): 750–758. doi:10.1016/j.ajhg.2022.02.003. PMC9069069Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID35202563Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
