Idi na sadržaj

Histon H4

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Histon H4
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jeviGeneCards: [1]
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

n/a

n/a

RefSeq (bjelančevina)

n/a

n/a

Lokacija (UCSC)n/an/a
PubMed pretragan/an/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek
Histon H4 porodice 3
Identifikatori
SimbolH4F3
NCBI gen3023
HGNC4780
UniProtP62805
Ostali podaci
LokusHrom. 3 q13.13
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
Osnovne jedinice strukture hromatina

Histon H4 je jedan od pet glavnih histonskih proteina uključenih u strukturu hromatinu eukariotskim ćelijama. Sa glavnim globulastim domenom i dugim N-terminalnim repom, H4 je uključen u strukturu nukleosomske organizacije 'perli na niti'. Histonski proteini su visoko posttranslacijski modificirani. Kovalentno vezane modifikacije uključuju acetilaciju i m etilaciju N-terminalnih repova. Ove modifikacije mogu promijeniti ekspresiju gena smještena na DNK koja je povezana sa svojim roditeljskim histonskim oktamerom.[1][2] Histon H4 je važan protein u strukturi i funkciji hromatina, gdje se smatra da njegove varijante transkripta i varijabilna stanja modifikacije imaju ulogu u dinamičkoj i dugoročnoj regulaciji gena.

Genetika

[uredi | uredi izvor]

Histon H4 je kodiran iz više gena na različitim lokusima uključujući: HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L, HIST2H4A, HIST2H4B, HIST4H4.

Evolucija

[uredi | uredi izvor]

Histonski proteini su među najkonzerviranijim eukariotskim proteinima. Naprimjer, sekvenca aminokiselina histona H4 iz graška i goveda razlikuje se na samo 2 od 102 položaja. Ova evolucijska konzervacija sugerira da funkcije histonskih proteina uključuju gotovo sve njihove aminokiseline, tako da je svaka promjena štetna za ćeliju. Većina promjena u histonskim sekvencama je smrtonosna; nekoliko onih koji nisu smrtonosni uzrokuju promjene u obrascu ekspresija gena kao i druge abnormalnosti.[3]

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Histon H4 je protein od 102 do 135 aminokiselina koji dijeli strukturni motiv, poznat kao histonski nabor, formiran od tri alfa-heliksa povezana sa dvije petlje. Histonski proteini H3 i H4 se vezuju da formiraju dimer H3-H4, dva od ovih H3-H4 dimera se kombinuju i formiraju tetramer. Ovaj tetramer se dalje kombinuje sa dva H2a-H2b dimera kako bi formirao kompaktno histon-oktamerno jezgro.[3]

Varijante sekvence

[uredi | uredi izvor]

Histon H4 je jedan od proteina koji najsporije evoluiraju. Postoje H4 geni koji se konstitutivno eksprimiraju kroz ćelijski ciklus koji kodiraju proteine identične u sekvenci glavnom H4.[4] Varijante ljudskog histona H4 su tek nedavno otkrivene i vrlo su rijetke.[5][6][7]

Patogene de novo misens varijante su identificirane u šest H4 gena (HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4I, HIST1H4J) u ukupno 33 osobe, svi imaju neurorazvojne karakteristike intelektualne invalidnosti i motorno i/ili grubo zaostajanje u razvoju, ali sa promjenjivim neurološkim karakteristikama. Deset aminokiselina je bilo pogođeno, od kojih je šest pronađeno rekurentno. Ove mutacije su locirane ili unutar globulastog domena jezgra H4 (uključene u interakciju protein-protein) ili C-terminalnog repa (uključenog u posttranslacijske modifikacije).[5][6][7]

Alternativna translacija

[uredi | uredi izvor]

Osteogeni peptid rasta (OGP) je 14-aminokiselinskom sekvencom proizveden iz alternativnog prevođenja histonske H4 iRNL, koji dijeli C-terminalnu sekvencu ALKRQGRTLYGFGG histona H4. Translacija se pokreće na 85. aminokiselini iRNK histonske H4, što rezultira 19-aa peptidom (preOGP). Ovo se pretvara u OGP, cijepanjem 5 amino-terminalnih ostataka.[8] Nalazi se u cirkulaciji ljudi i pacova, kao i u regeneraciji koštane srži. U krvnom serumu je vezan za α2M zajedno sa dva druga vezujuća proteina koja nisu jasno identifikovana. Specifični receptor nije identificiran, ali su razjašnjeni neki signalni putevi uključeni u njegovu funkciju regeneracije kostiju.[9]

Eukariotski organizmi mogu proizvesti male količine specijalizovanih varijantnih jezgri histona koji se razlikuju po aminokiselinskoj sekvenci od glavnih. Ove varijante sa različitim kovalentnim modifikacijama na N-terminalu mogu se dodati histonima, čineći mogućim različite strukture hromatina koje su potrebne za funkciju DNK kod viših eukariota. Potencijalne modifikacije uključuju metilaciju (mono-, di- ili tri-metilaciju) ili acetilaciju na repovima.[3]

Metilacija

[uredi | uredi izvor]

Metilacija histona se događa na ostacima aminokiselina arginina, lizina i histidina. Mono-, di- ili tri-metilacija je otkrivena na histonu H2A, H3 i H4.[10] Metilacija histona je povezana s različitim ćelijskim funkcijama, kao što su transkripcija, replikacija DNK i odgovor na oštećenje DNK uključujući popravak, formiranje heterohromatina i reprogramiranje somatskih ćelija. Među ovim biološkim funkcijama, transkripcijska represija i aktivacija su najviše proučavane.[10] Studije su pokazale da se čini da je metilacija H4R3 pomoću PRMT1 (histon-metiltransferaza) ključna in vivo za uspostavljanje ili održavanje širokog raspona “aktivnih” modifikacija hromatina. Također je metilacija histona H4 pomoću PRMT1 bila dovoljna da omogući naknadnu acetilaciju na N-terminalnom repu. Međutim, acetilacija H4 inhibira njegovu metilaciju pomoću PRMT1.[11]

Acetilacija

[uredi | uredi izvor]

Smatra se da acetilacija histona opušta kondenzirani heterohromatin jer negativni naboj acetilnih grupa može odbiti naboje DNK fosfata okosnice, čime se smanjuje afinitet vezivanja histona za DNK. Ova hipoteza je potvrđena otkrićem histon-acetiltransferaza (HAT), aktivnosti nekoliko kompleksa aktivatora transkripcije.[10] Acetilacija histona utiče na strukturu hromatina na nekoliko načina. Prvo, može pružiti oznaku za vezivanje proteina koji sadrže područja koja prepoznaju acetilirane repove. Drugo, može blokirati funkciju remodelatora hromatina.[12] Thirdly, it neutralizes the positive charge on lysines.[12] Acetilacija histona H4 na lizinu 16 (H4K16ac) je posebno važna za strukturu i funkciju hromatina kod raznih eukariota i katalizirana je specifičnim histonskim lizin-acetiltransferazama (HAT). H4K16 je posebno zanimljiv jer je ovo jedino mjesto koje se može acetilirati na H4 N-terminalnom repu i može uticati na formiranje kompaktne strukture hromatina višeg reda.[12] Čini se da hipoacetilacija H4K16 uzrokuje odloženo regrutiranje popravljanja proteina do mjesta oštećenja DNK u mišjem modelu sindroma preranog starenja Hutchinson-Gilfordove progerije.[13] H4K16Ac također ima ulogu u aktivaciji transkripcije i održavanju euhromatina.[14]

Lista modifikacija H4

[uredi | uredi izvor]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Bhasin M, Reinherz EL, Reche PA (2006). "Recognition and classification of histones using support vector machine" (PDF). Journal of Computational Biology. 13 (1): 102–112. doi:10.1089/cmb.2006.13.102. PMID 16472024.
  2. ^ Hartl DL, Freifelder D, Snyder LA (1988). Basic Genetics. Boston: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 978-0-86720-090-4.
  3. ^ a b c Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2008). Molecular Biology of the Cell (5th izd.). ISBN 978-0-8153-4105-5. OCLC 82473851.
  4. ^ Kamakaka RT, Biggins S (februar 2005). "Histone variants: deviants?". Genes & Development. 19 (3): 295–310. doi:10.1101/gad.1272805. PMID 15687254.
  5. ^ a b Tessadori F, Giltay JC, Hurst JA, Massink MP, Duran K, Vos HR, et al. (novembar 2017). "Germline mutations affecting the histone H4 core cause a developmental syndrome by altering DNA damage response and cell cycle control". Nature Genetics. 49 (11): 1642–1646. doi:10.1038/ng.3956. PMID 28920961. S2CID 23404727.
  6. ^ a b Tessadori F, Rehman AU, Giltay JC, Xia F, Streff H, Duran K, et al. (maj 2020). "A de novo variant in the human HIST1H4J gene causes a syndrome analogous to the HIST1H4C-associated neurodevelopmental disorder". European Journal of Human Genetics. 28 (5): 674–678. doi:10.1038/s41431-019-0552-9. PMC 7171094. PMID 31804630.
  7. ^ a b Tessadori F, Duran K, Knapp K, Fellner M, Smithson S, Beleza Meireles A, et al. (april 2022). "Recurrent de novo missense variants across multiple histone H4 genes underlie a neurodevelopmental syndrome". American Journal of Human Genetics. 109 (4): 750–758. doi:10.1016/j.ajhg.2022.02.003. PMC 9069069 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 35202563 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  8. ^ Bab I, Smith E, Gavish H, Attar-Namdar M, Chorev M, Chen YC, et al. (maj 1999). "Biosynthesis of osteogenic growth peptide via alternative translational initiation at AUG85 of histone H4 mRNA". The Journal of Biological Chemistry. 274 (20): 14474–14481. doi:10.1074/jbc.274.20.14474. PMID 10318873.
  9. ^ Pigossi SC, Medeiros MC, Saska S, Cirelli JA, Scarel-Caminaga RM (novembar 2016). "Role of Osteogenic Growth Peptide (OGP) and OGP(10-14) in Bone Regeneration: A Review". International Journal of Molecular Sciences. 17 (11): 1885. doi:10.3390/ijms17111885. PMC 5133884. PMID 27879684.
  10. ^ a b c Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S (februar 2009). "Epigenetic mechanisms in mammals". Cellular and Molecular Life Sciences. 66 (4): 596–612. doi:10.1007/s00018-008-8432-4. PMC 2780668. PMID 18985277.
  11. ^ Huang S, Litt M, Felsenfeld G (august 2005). "Methylation of histone H4 by arginine methyltransferase PRMT1 is essential in vivo for many subsequent histone modifications". Genes & Development. 19 (16): 1885–1893. doi:10.1101/gad.1333905. PMC 1186188. PMID 16103216.
  12. ^ a b c Taylor GC, Eskeland R, Hekimoglu-Balkan B, Pradeepa MM, Bickmore WA (decembar 2013). "H4K16 acetylation marks active genes and enhancers of embryonic stem cells, but does not alter chromatin compaction". Genome Research. 23 (12): 2053–2065. doi:10.1101/gr.155028.113. PMC 3847775. PMID 23990607.
  13. ^ Krishnan V, Chow MZ, Wang Z, Zhang L, Liu B, Liu X, Zhou Z (juli 2011). "Histone H4 lysine 16 hypoacetylation is associated with defective DNA repair and premature senescence in Zmpste24-deficient mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (30): 12325–12330. Bibcode:2011PNAS..10812325K. doi:10.1073/pnas.1102789108. PMC 3145730. PMID 21746928.
  14. ^ Shogren-Knaak M, Ishii H, Sun JM, Pazin MJ, Davie JR, Peterson CL (februar 2006). "Histone H4-K16 acetylation controls chromatin structure and protein interactions". Science. 311 (5762): 844–847. Bibcode:2006Sci...311..844S. doi:10.1126/science.1124000. PMID 16469925. S2CID 11079405.
  15. ^ "Epigenetic modifications poster | Abcam". Pristupljeno 25. 11. 2019.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Chromo