Progerija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Progerija
(Sindrom Hutchinson–Gilfordove progerije)
(HGPS)[1][2]
(Progerijski sindrom)[2]
(Josephov sindrom)
Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome.png
Djevojčica sa progerijom (lijevo). Zdravo ćelijsko jedro (desno, gore) i progerijsko jedro (desno, dno).
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E34.8 (ILDS E34.840)
ICD-9259.8
OMIM176670
DiseasesDB10704
MedlinePlus001657
eMedicinederm/731
MeSHD011371
GeneReviewsHutchinson–Gilford Progeria Syndrome

Progerija je specifičan tip progeroidnih sindroma, također poznata kao Hutchinson-Gilfordov sindrom. Progeroidni sindromi su grupa bolesti zbog kojih žrtve stare brže nego inače, što dovodi do toga da izgledaju starije nego što jesu. Pacijenti rođeni s progerijom obično žive od sredine tinejdžerske dobi do ranih dvadesetih godina.[3][4]

Teške kardiovaskularne komplikacije razvijaju se obično do puberteta, što rezultira smrću.

Znakovi i simptomi[uredi | uredi izvor]

Djeca sa progerijom obično razviju prve simptome tokom prvih nekoliko mjeseci života. Najraniji simptomi mogu uključivati neuspjeh u razvoju i lokalizirano stanje kože nalik sklerodermiji. Kako dijete raste nakon djetinjstva, dodatni uvjeti postaju očigledni, obično oko 18-24 mjeseca. Ograničen rast, cjelotjelesna alopecija (gubitak kose) i karakterističan izgled (malo lice s plitkom, udubljenom vilicom i uklještenim nosem) su sve karakteristike progerije. Znakovi i simptomi ove progresivne bolesti imaju tendenciju da postanu izraženiji kako dijete stari. Kasnije, stanje uzrokuje naboranu kožu, zatajenje bubrega, gubitak vida i aterosklerozu i druge kardiovaskularne probleme.[5] Preovladava sklerodermija, otvrdnuće i zatezanje kože na trupu i ekstremitetima. Ljudi kojima je dijagnosticiran ovaj poremećaj obično imaju mala, krhka tijela, poput onih starijih odraslih osoba. Glava je obično velika uz tijelo, sa uskim, naboranim licem i kljunastim nosom. Uočljive su istaknute vene na koži glave (koje su očiglednije zbog alopecije), kao i istaknute oči. Mišićno-koštana degeneracija uzrokuje gubitak tjelesne masti i mišića, ukočenost zglobova, iščašenja kuka i druge simptome koji općenito izostaju u nestarijoj populaciji. Pojedinci obično zadržavaju tipičan mentalni i motorni razvoj.

Uzrok[uredi | uredi izvor]

Hutchinson-Gilfordov sindrom (HGPS) je izuzetno rijedak autosomno dominantan genetički poremećaj u kojem se simptomi koji liče na aspekte starenja manifestiraju u vrlo ranoj dobi.[6] Njegova pojava je obično posljedica sporadične mutacije zametne linije; iako je HGPS genetički dominantan, oboljeli gotovo nikada ne žive dovoljno dugo da imaju djecu, što ih sprječava da prenesu poremećaj na novu generaciju.[7]

Ultrastrukturna analiza jedarnog omotača u fibroblastima ispitanika sa HGPS. Elektronskomikroskopska transmisijska slika sa malim uvećanjem jedra prolaza 10 PT001 sa nekoliko hernijacija (a). Dvije slike većeg povećanja istog jedra na mjestima vezikula (b i c) pokazuju blisku apoziciju hromatina na jedarni omotač.
U a, b i c, jedro je lijevo. Skalirane trake odgovaraju 2 μm na panelu a i 500 nm u panelima b i c.

HPGS je uzrokovan mutacijama koje slabe strukturu ćelijskog jedra, što otežava normalnu ćelijsku diobu. Histonska oznaka H4K20me3 uključena je i uzrokovana de novo mutacijama koje se javljaju u genu koji kodira lamin A. Lamin A je napravljen, ali nije pravilno prerađen. Ova loša prerada stvara abnormalnu jedarnu morfologiju i neorganiziran heterohromatin.
Pacijenti također nemaju odgovarajuću popravku DNK, a imaju i povećanu genomsku nestabilnost.[8]

U normalnim uslovima, gen LMNA kodira strukturni protein zvani prelamin A, koji prolazi kroz niz koraka prerade prije nego što postigne svoj konačni oblik, zvani lamin A.[9] Prelamin A sadrži sekvencu CAAX, gdje je C cistein, A alifatska aminokiselina, a X bilo koja aminokiselina. Ovaj motiv na karboksilterminalu proteina pokreće tri uzastopne enzimske modifikacije. Prvo, protein farneziltransferaza katalizira dodavanje farnezilnog dijela cisteinu. Drugo, endoproteaza koja prepoznaje farnezilirani protein katalizira cijepanje peptidne veze između cisteina i -aaX. U trećem koraku, izoprenilcistein karboksil-metiltransferaza katalizira metilaciju karboksilterminalnog farnezil cisteina. Farnezilirani i metilirani protein se transportuje kroz jedarne pore do unutrašnjost jedra. U jedru, protein se cijepa pomoću proteaze zvane cink-metalopeptidaza STE24 (ZMPSTE24), koja uklanja posljednjih 15 aminokiselina, što uključuje farnezilirani cistein. Nakon cijepanja proteasoma, prelamin A naziva se lamin A. U većini sisarskih ćelija, lamin A, zajedno sa laminom B1, laminom B2 i laminom C, čini jedarnu laminu, koja obezbeđuje oblik i stabilnost unutrašnjem jedarnom omotaču.

Prije kasnog 20. stoljeća, istraživanja o progeriji dala su vrlo malo informacija o sindromu. Godine 2003. otkriveno je da je uzrok progerije tačkasta mutacija na poziciji 1.824 gena "LMNA", koji citozin zamjenjuje timinom.[10] Ova mutacija stvara 5' skriveno mjesto prerade unutar egzona 11, što rezultira kraćim transkriptom iRNK od normalnog. Kada se ova kraća iRNK translatira u protein, proizvodi abnormalnu varijantu proteina prelamin A, koji se naziva progerin. Progerinova farnezilna grupa ne može se ukloniti jer mjesto cijepanja ZMPSTE24 nedostaje progerinu, tako da je abnormalni protein trajno vezan za jedarni rub. Jedan rezultat je da jedarna lamina ne pruža jedarnom omotaču dovoljnu strukturnu potporu, što uzrokuje da poprimi abnormalan oblik.[11] Pošto je podrška koju jedarna lamina normalno pruža neophodna za organizovanje hromatina tokom mitoze, slabljenje jedarne lamine ograničava sposobnost ćelije da se dijeli.[12] Međutim, malo je vjerovatno da će defektna ćelijska dioba biti glavni nedostatak koji vodi do progerije, posebno zato što se djeca normalno razvijaju bez ikakvih znakova bolesti do otprilike jedne godine. Farnezilovane varijante prelamina A također dovode do defektne popravke DNK, što može imati ulogu u razvoju progerije.[13] Ekspresija progerina također dovodi do kvarova u uspostavljanju polarnosti ćelija fibroblasta, što se također vidi u fiziološkom starenju.[14]

Do danas, poznato je preko 1.400 jednonukleotidnih polimorfizama (SNP) u genu LMNA.[15] Manifestiraju se kao promjene u iRNK, splajsingu ili aminokiselinskoj sekvenci (npr. Arg471Cys,[16] Arg482Gln,[17] Arg527Leu,[18] Arg527Cys,[19] i Ala529Val[20]).

Progerin također može imati ulogu u normalnom ljudskom starenju, jer se njegova proizvodnja aktivira u tipskiim senescentnim ćelijama.

Za razliku od drugih "bolesti ubrzanog starenja" (kao što su Wernerov sindrom, Cockayneov sindrom ili xeroderma pigmentosum), progerija ne može biti direktno uzrokovana defektnom popravka DNK. Svaka od ovih bolesti uzrokuje promjene u nekoliko specifičnih aspekata starenja, ali nikada u svakom aspektu odjednom, pa se često nazivaju "segmentna progerija".[21]

U 2003. Izvještaj u časopisu Nature[22] naveo je da progerija može biti mutacija de novo za dominantnu osobinu. Razvija se tokom diobe ćelije kod novozačetog zigota ili u gametima jednog od roditelja. Uzrokuju ga mutacije u LMNA (lamin A protein) gen na hromosomu 1; mutirani oblik lamina A obično je poznat kao progerin. Jedan od autora/ica, Leslie Gordon, bila je ljekar i nije znala ništa o progeriji sve dok njenom vlastitom sinu, Samu, nije dijagnosticirana u dobi od 22 mjeseca. Gordon i njen suprug, pedijatar Scott Berns, osnovali su Progeria Research Foundation.[23]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Kod pogođenih, favljaju se promjene na koži, abnormalni rast i gubitak kose. Ovi simptomi se obično počinju pojavljivati do jedne godine života. Dijagnozu progerije za mutacije LMNA može potvrditi genetičko testiranje.[24][25] Prije pojave genetičkog testa, pogrešna dijagnoza je bila uobičajena.

Liječenje[uredi | uredi izvor]

U novembru 2020. godine, američka Uprava za hranu i lijekoveodobrila je lonafarnib, koji pomaže u sprječavanju nagomilavanja defektnog progerina i sličnih proteina.[26] Kliničko ispitivanje iz 2018. godine ukazuje na značajno niže stope mortaliteta - liječenje samo lonafarnibom u poređenju bez liječenja (3,7% naspram 33,3%) – u srednjem vremenskom periodu praćenja nakon ispitivanja od 2,2 godine.[27] Lijek, koji ima status lijeka siročadi i vaučer za prioritetnu provjeru dječjih bolesti, uzima se dva puta dnevno u obliku kapsula i može koštati 650.000 dolara godišnje, što ga čini nedostatnim za ogromnu većinu porodica. Nejasno je kako će to biti pokriveno zdravstvenim osiguranjem u Sjedinjenim Državama. Uobičajene nuspojave lijeka uključuju "mučninu, povraćanje, proljev, infekcije, smanjen apetit i umor".

Druge opcije liječenja fokusirale su se na smanjenje komplikacija (kao što je kardiovaskularna bolest) sa operacijom koronarne arterijske premosnice („bajpasa“) i malim dozama aspirina.[28]

Pokušano je liječenje hormonom rasta.[29] Upotreba Morpholinoa je također pokušana na miševima i ćelijskim kulturama, kako bi se smanjila proizvodnja progerina. Korišteni su antisens morfolino oligonukleotidi koji su specifično usmjereni protiv mutirane prerade egzon 11 – egzon 12 u mutiranim pre-iRNK.[30]

Prognoza[uredi | uredi izvor]

Kako ne postoji poznat lijek, mali je broj ljudi s progerijom stariji od 13 godina.[31] Najmanje 90 posto pacijenata umire od komplikacija ateroskleroze, poput srčanog ili moždanog udara.[32]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Studija iz Nizozemske pokazala je incidenciju od 1/20 miliona porođaja.[33] Prema Progeria Research Foundation, do septembra 2020. u svijetu je poznato 179 slučajeva u 53 zemlje; 18 slučajeva je identificirano u Sjedinjenim Državama.[34] Stotine slučajeva prijavljeno je u ihstoriji medicine od 1886.[35][36][37] Međutim, Progeria Research Foundation vjeruje da može postojati čak 150 nedijagnosticiranih slučajeva širom svijeta.[38]

Postojala su samo dva slučaja u kojima je bilo poznato da zdrava osoba nosi mutaciju LMNA, koja uzrokuje progeriju.[39] Jedna porodica iz Indije imala je petero djece sa progerijom.[40]

Etimologija[uredi | uredi izvor]

Reč „progerija“ dolazi od astarogrčkih reči πρό – pro = pre ili prerano + γῆρας – gēras = starost.[41]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th izd.). Saunders. str. 574. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ a b Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  3. ^ Ewell Steve Roach; Van S. Miller (2004). Neurocutaneous Disorders. Cambridge University Press. str. 150. ISBN 978-0-521-78153-4.
  4. ^ Kwang-Jen Hsiao (1998). Advances in Clinical Chemistry:33. Academic Press. str. 10. ISBN 978-0-12-010333-1.
  5. ^ Olive, Michelle; Harten, Ingrid; Mitchell, Richard; Beers, Jeanette; Djabali, Karima; Cao, Kan; Erdos, Michael R.; Blair, Cecilia; Funke, Birgit; Smoot, Leslie; Gerhard-Herman, Marie; Machan, Jason T.; Kutys, Robert; Virmani, Renu; Collins, Francis S.; Wight, Thomas N.; Nabel, Elizabeth G.; Gordon, Leslie B. (novembar 2010). "Cardiovascular Pathology in Hutchinson-Gilford Progeria: Correlation with the Vascular Pathology of Aging". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 30 (11): 2301–2309. doi:10.1161/ATVBAHA.110.209460. PMC 2965471. PMID 20798379.
  6. ^ Sinha, Jitendra Kumar; Ghosh, Shampa; Raghunath, Manchala (maj 2014). "Progeria: a rare genetic premature ageing disorder". Indian J Med Res. 139 (5): 667–74. PMC 4140030. PMID 25027075.
  7. ^ Hall, Harriet (8. 12. 2020). "Progeria". Science-Based Medicine. Arhivirano s originala, 23. 4. 2021. Pristupljeno 23. 4. 2021.
  8. ^ Arancio, Walter; Pizzolanti, Giuseppe; Genovese, Swonild I.; Pitrone, Maria; Giordano, Carla (2014). "Epigenetic Involvement in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Mini-Review". Gerontology. 60 (3): 197–203. doi:10.1159/000357206. hdl:10447/93705. PMID 24603298. S2CID 2459118.
  9. ^ LMNA Arhivirano 28. 12. 2015. na Wayback Machine At Genes Arhivirano 22. 12. 2015. na Wayback Machine At Genetics Home Reference Arhivirano 4. 2. 2019. na Wayback Machine
  10. ^ De Sandre-Giovannoli, A.; Bernard, R; Cau, P; Navarro, C; Amiel, J; Boccaccio, I; Lyonnet, S; Stewart, CL; Munnich, A; Le Merrer, M; Lévy, N (27. 6. 2003). "Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria". Science. 300 (5628): 2055. doi:10.1126/science.1084125. PMID 12702809. S2CID 33927803.
  11. ^ Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29. 6. 2011). "Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells". Science Translational Medicine. 3 (89): 89ra58. doi:10.1126/scitranslmed.3002346. PMID 21715679. S2CID 206678031.
  12. ^ Norris, J. (21. 10. 2011). "Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging". UCSF web site. UCSF. Arhivirano s originala, 25. 10. 2011. Pristupljeno 25. 10. 2011.
  13. ^ Liu, Baohua; Wang, Jianming; Chan, Kui Ming; Tjia, Wai Mui; Deng, Wen; Guan, Xinyuan; Huang, Jian-dong; Li, Kai Man; Chau, Pui Yin; Chen, David J; Pei, Duanqing; Pendas, Alberto M; Cadiñanos, Juan; López-Otín, Carlos; Tse, Hung Fat; Hutchison, Chris; Chen, Junjie; Cao, Yihai; Cheah, Kathryn S E; Tryggvason, Karl; Zhou, Zhongjun (26. 6. 2005). "Genomic instability in laminopathy-based premature aging". Nature Medicine. 11 (7): 780–785. doi:10.1038/nm1266. PMID 15980864. S2CID 11798376.
  14. ^ Chang, Wakam; Wang, Yuexia; Luxton, G. W. Gant; Östlund, Cecilia; Worman, Howard J.; Gundersen, Gregg G. (26. 2. 2019). "Imbalanced nucleocytoskeletal connections create common polarity defects in progeria and physiological aging". Proceedings of the National Academy of Sciences. 116 (9): 3578–3583. doi:10.1073/pnas.1809683116. PMC 6397528. PMID 30808750.
  15. ^ "LMNA Gene" Arhivirano 12. 10. 2017. na Wayback Machine. GeneCards. Retrieved June 6, 2015.
  16. ^ Zirn B; Kress W; Grimm T; Berthold LD; et al. (2008). "Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy". Am J Med Genet A. 146A (8): 1049–54. doi:10.1002/ajmg.a.32259. PMID 18348272. S2CID 205309256.
  17. ^ Cao H, Hegele RA; Hegele (2002). "Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy". Hum. Mol. Genet. 9 (1): 109–12. doi:10.1093/hmg/9.1.109. PMID 10587585.
  18. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M; Madej-Pilarczyk; Kozlowski; Bujnicki; Yahia; Abdel-Hadi; Shams; Ahmad; Hamed; Puzianowska-Kuznicka (2012). "A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome". Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID 22549407.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  19. ^ Agarwal AK, Kazachkova I, Ten S, Garg A; Kazachkova; Ten; Garg (2008). "Severe mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy and progeria in a young girl with a novel homozygous Arg527Cys LMNA mutation". J Clin Endocrinol Metab. 93 (12): 4617–23. doi:10.1210/jc.2008-0123. PMC 2626450. PMID 18796515.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  20. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK; Cogulu; Ozkinay; Onay; Agarwal (2005). "A novel homozygous Ala529Val LMNA mutation in Turkish patients with mandibuloacral dysplasia". J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (9): 5259–64. doi:10.1210/jc.2004-2560. PMID 15998779.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  21. ^ Best, Benjamin P. (juni 2009). "Nuclear DNA Damage as a Direct Cause of Aging". Rejuvenation Research. 12 (3): 199–208. CiteSeerX 10.1.1.318.738. doi:10.1089/rej.2009.0847. PMID 19594328.
  22. ^ Eriksson, Maria; Brown, W. Ted; Gordon, Leslie B.; Glynn, Michael W.; Singer, Joel; Scott, Laura; Erdos, Michael R.; Robbins, Christiane M.; Moses, Tracy Y.; Berglund, Peter; Dutra, Amalia; Pak, Evgenia; Durkin, Sandra; Csoka, Antonei B.; Boehnke, Michael; Glover, Thomas W.; Collins, Francis S. (25. 4. 2003). "Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome". Nature. 423 (6937): 293–298. Bibcode:2003Natur.423..293E. doi:10.1038/nature01629. hdl:2027.42/62684. PMID 12714972. S2CID 4420150.
  23. ^ "Family Crisis Becomes Scientific Quest". Science. 300 (5621): 899a–899. 9. 5. 2003. doi:10.1126/science.300.5621.899a. S2CID 220095842.
  24. ^ "Learning About Progeria". genome.gov. Arhivirano s originala, 16. 4. 2008. Pristupljeno 17. 3. 2008.
  25. ^ "Progeria Research Foundation | The PRF Diagnostic Testing Program". Arhivirano s originala, 28. 8. 2016. Pristupljeno 16. 11. 2011.
  26. ^ "FDA Approves First Drug For Rare, Rapid-Aging Genetic Disorder". NPR.org. Arhivirano s originala, 22. 11. 2020. Pristupljeno 22. 11. 2020.
  27. ^ Gordon, Leslie B.; Shappell, Heather; Massaro, Joe; D’Agostino, Ralph B.; Brazier, Joan; Campbell, Susan E.; Kleinman, Monica E.; Kieran, Mark W. (24. 4. 2018). "Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome". JAMA. 319 (16): 1687–1695. doi:10.1001/jama.2018.3264. PMC 5933395. PMID 29710166.
  28. ^ "Progeria: Treatment". MayoClinic.com. Arhivirano s originala, 19. 12. 2007. Pristupljeno 17. 3. 2008.
  29. ^ Sadeghi-Nejad A, Demmer L; Demmer (2007). "Growth hormone therapy in progeria". J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 20 (5): 633–37. doi:10.1515/JPEM.2007.20.5.633. PMID 17642424. S2CID 5988572.
  30. ^ Scaffidi, P., Misteli, T.; Misteli (2005). "Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson–Gilford progeria syndrome". Nat. Med. 11 (4): 440–45. doi:10.1038/nm1204. PMC 1351119. PMID 15750600.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  31. ^ Steve Sternberg (16. 4. 2003). "Gene found for rapid aging disease in children". USA Today. Arhivirano s originala, 12. 7. 2017. Pristupljeno 12. 12. 2013.
  32. ^ "Progeria". MayoClinic.com. Arhivirano s originala, 11. 5. 2008. Pristupljeno 17. 3. 2008.
  33. ^ Hennekam RC (2006). "Hutchinson–Gilford progeria syndrome: review of the phenotype". Am. J. Med. Genet. A. 140 (23): 2603–24. CiteSeerX 10.1.1.333.3746. doi:10.1002/ajmg.a.31346. PMID 16838330. S2CID 15692098.
  34. ^ "Meet the Kids". Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. 1. 9. 2019. Arhivirano s originala, 16. 6. 2019. Pristupljeno 29. 9. 2019.
  35. ^ "Progeria Info". Arhivirano s originala, 2. 12. 2013. Pristupljeno 28. 11. 2013.
  36. ^ "In loving memory of those children who have passed away since The Progeria Research Foundation was formed in 1999". Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. 9. 7. 2019. Arhivirano s originala, 16. 6. 2019. Pristupljeno 24. 9. 2019.
  37. ^ "Progeria 101". Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. august 2019. Arhivirano s originala, 16. 6. 2019. Pristupljeno 29. 9. 2019.
  38. ^ "GLOBALHealthPR Co-Founder and Chair, John J. Seng, Receives Award from Progeria Research Foundation". Business Insider. 30. 4. 2018. Arhivirano s originala, 20. 4. 2019. Pristupljeno 20. 4. 2019.
  39. ^ Korf B (2008). "Hutchinson–Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear lamina". N. Engl. J. Med. 358 (6): 552–55. doi:10.1056/NEJMp0800071. PMID 18256390. S2CID 44499453.
  40. ^ Grant, Matthew (22. 2. 2005). "Family tormented by ageing disease". BBC News. Arhivirano s originala, 19. 7. 2018.
  41. ^ "Archived copy". Arhivirano s originala, 4. 3. 2016. Pristupljeno 22. 6. 2015.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)