Acetilholinesteraza

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Acetilholinesteraza
PBB Protein ACHE image.jpg
Općenito
Hemijski spoj Acetilholinesteraza
CAS registarski broj 9000-81-1
Kratki opis 3.1.1.7
Osobine1
Rizičnost
NFPA 704
NFPA 704.svg
0
0
0
 
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Acetilholinsteraza (3.1.1.7) ili prava holinsteraza – poznata pod mnogim imenima, kao što su: holinska esteraza I, acetiltioholinsteraza, acetilholin hidrolaza, acetil.beta-metilholinsteraza, acetilhidrolaza, AcCholE, ACE, AChE – je enzim sa sistemskim imenom acetilholin acetilhidrolaza.[1][2][3][4][5][6] Ovaj enzim katalizira slijedeću hemijsku reakciju:

acetilholin + H2O holin + acetat.

Acetilholinesteraza deluje na mnoštvo acetilnih estera.[7][8][9][10][11][12]

Ovi enzimi su serumske proteaze koje hidrolizom razgrađuju neurotransmiter acetilholin. AChE se dominantno nalaze u neuromišićnoj spojnici i holinergičkim sinapsama u mozgu, gdje prvenstveno funkcioniraju u finalizaciji sinapsne neurotransmisije. Imaju veoma izraženu katalitsku aktivnost, jer svaka molekula acetilholinesteraze razgrađuje oko 25.000 molekula acetilholina (ACh). Tokom neurotransmisije ACh se oslobađa u sinaptičku pukotinu i veže za holinergičke receptore na postsinapsnoj membrani, prenoseći signal iz neurona. AChE sa postsinapsne membrane završava transmisiju signala razgrađujući ACh. Tako se osloboa holin, koji se ponovo preuzima u presinapsnii nerv i koristi za ponovnu sintezu acetilholina, kombiniranjem sa acetil –CoA, pomoću enzima holin acetiltransferaze.[13][14] Inhibicija AChE izaziva akumulacije ACh u sinapsnoj pukotini, čime otežava neurotransmisiju.

Ireverzibilni inhibitori AChE, kao što su organofosfatna jedinjenja (insekticidi, malation i nervni bojni otrovi kao što su sarin i soman, npr.) mogu izazvati paralizu mišića, konvulzije i bronhokonstrikcije, pa i smrti usled asfiksije. Karbamati, kao što je fizostigmin koji se koristi u lečenju glaukoma, su reverzibilni inhibitori AChE i usporavaju razgradnju ACh i više sati. Kratkoročni reverzibilni inhibitori AchE, kao što su rivastigmin, donepezil i galantamin se koriste u liječenju neurokognitivne disfunkcije u Alzheimerovoj demenciji, a rivastigmin i u liječenju demencije u Parkinsonovoj bolesti, a može pomoći i u liječenju drugih oblika demencije.[15][16]

Struktura i mehanizam djelovanja[uredi | uredi izvor]

Mehanizam djelovanja acetilholinesteraze (Ache)[17]

Acetilholinesteraza (AChE) je hidrolaza koja razlaže holinske estre. Ima vrlo visoku katalitsku aktivnost – svaka njena molekula razlaže oko 25.000 molekula acetilholina (ACh) u sekundi, što se približava granici dozvoljene difuzije enzimske podloge. Aktivno mjesto AChE se sastoji od 2 podjedinice – anionske i esterske. Mehanizam djelovanja AChE je rasvijetljen o analizom kristalne strukture enzima.

U anionskoj podjedinici nalaze se pozitivni kvartarni amini acetilholina, kao i druge kationske podloge i inhibitori. U anionskim mjestima, kationske podloge nisu vezane negativno nabijenim aminokiselinama, ali interakcijom 14 aromatičnih ostatka, te linije račve vode do aktivnog mjesta. Svih 14 aminokiselina u aromatskoj račvi su, u različitim vrstama, visoko konzervirane. Među aromatskim aminokiselinama, triptofan 84 je kritičan i njegova supstitucija alaninom rezultira u 3000-puta smanjenjenoj reaktivnosti. Usjek račve prodire na pola puta kroz enzim a dug je oko 20 angstrema. Aktivno mjesto se nalazi 4 angstrema od dna molekule.[18] [19] Estererska podlokacija, koja acetilkolin hidrolizira na acetat i holin, sadrži katalitske trijade od tri aminokiseline: 200 serina, 440 histidina i 327 lutamata. Ove tri aminokiseline su slične trijadama u drugim serinskim proteazama što je treći član glutamat, a ne aspartat. Osim toga, trijada je suprotne hiralnosti nego druge proteaze. U hidroliznoj reakciji, karboksilni ester dovodi do formiranja acil-enzima i slobodnog holina. Acilirani enzim zatim prolazi kroz nukleofilni tretman molekula vode, uz pomoć 440 histidinskih grupa, oslobađajući sirćetnu kiselinu , uz regeneraciju slobodnog enzim a.[20][21][22]

Acetilholinesteraza i bolesti[uredi | uredi izvor]

Mehanizan inhicicijeo AChE

Da bi holinergični neuroni dobili još jedan impuls, ACh mora biti otpuštena iz ACH receptora. Ovo se događa samo kada je koncentracija ACh u sinapsnoj pukotini vrlo niska. Inhibicija enzima AChE dovodi do akumulacije ACh u sinaptičkoj pukotina, što uzrokuje smetnje u djelovanju neurotransmitera.

Nepovratna inhibicija AChE može dovesti do mišićne paralize, konvulzije, bronhijskog suženja i smrti gušenjem. Organofosfati (OP), esteri fosforne kiseline, su klasa nepovratan inhibitora AChE. Omotač OP po AChE čini fosforil grupa u esteerskim ćelijama, koja se sporo hidrolizira i mogu postati kovalentno vezan. Nepovratani inhibitori AChE se koriste kao insekticidi (npr. malationa) i nervni plinoviti bojni otrovi (npr. sarin i soman). Karbamati, ester N-metil karbaminska kiseline su inhibitori AChE koji je hidroliziraju u satima; koriste se u medicinske svrhe (npr, fizostigmin za liječenje glaukoma). Reverzibilni inhibitori zauzimaju esterersko mjesto za kratko vrijeme (sekunde do minuta) i koriste se za liječenje niza bolesti centralnog nervnog sistema. Tetrahidroaminoakridin (THA) i donepezil je FDA odobrila za poboljšanje kognitivne funkcije u Alzheimerovoj bolesti. Ekselon se također koristi za liječenje Alzheimerove bolesti i demencije Lewyjevog tijela, a piridostigmin bromid se koristi za liječenje miastenije gravis.[23][24][25][26][27][28]

Lijekovi za Alzheimerovu bolest, kao donepezil, galantamina i rivastigmin su inhibitori acetilkolinesteraze, a endogeni inhibitor bola u neuronima je Mir-132 microRNA, što može ograničiti upale u mozgu utišavanja izraz ovog proteina i omogućava ACh da se ponašaju u anti-upalnim kapacitetima.

Također se pokazalo da je glavni aktivni sastojak kanabisa, tetrahidrokanabinol, djeluje kao kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze.

Endogeni inhibitor bola u neuronima je Mir-132 micRNK, što može ograničiti upale u mozgu kao ublažavanje ekspresije ovog proteina, što omogućava ACh da se ponaša u anti-upalnim kapacitetima. [29][30]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Augustinsson, K.-B. (1948). "Cholinesterases. A study in comparative enzymology". Acta Physiol. Scand. 15, Suppl. 2: –. 
  2. ^ Bergmann, F., Rimon, S. and Segal, R. (1958). "Effect of pH on the activity of eel esterase towards different substrates". Biochem. J. 68: 493–499. PMID 13522650. 
  3. ^ Cilliv, G. and Ozand, P.T. (1972). "Human erythrocyte acetylcholinesterase purification, properties and kinetic behavior". Biochim. Biophys. Acta 284: 136–156. PMID 5073758. 
  4. ^ Leuzinger, W., Baker, A.L. and Cauvin, E. (1968). "Acetylcholinesterase. II. Crystallization, absorption spectra, isoionic point". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 59: 620–623. PMID 5238989. 
  5. ^ Nachmansohn, D. and Wilson, I.B. (1951). "The enzymic hydrolysis and synthesis of acetylcholine". Adv. Enzymol. Relat. Subj. Biochem. 12: 259–339. PMID 14885021. 
  6. ^ Zittle, C.A., DellaMonica, E.S., Custer, J.H. and Krikorian, R. (1955). "Purification of human red cell acetylcholinesterase by electrophoresis, ultracentrifugation and gradient extraction". Arch. Biochem. Biophys. 56: 469–475. PMID 14377597. 
  7. ^ Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, ISBN 0-7216-0240-1.
  8. ^ Međedović S., Maslić E., Hadžiselimović R. (2000): Biologija 2. Svjetlost, Sarajevo, ISBN 9958-10-222-6.
  9. ^ Warrell D. A., Cox T. M., Firth J. D. (2010): The Oxford Textbook of Medicine (5th ed.). Oxford University Press
  10. ^ Hadžiselimović R., Maslić E. (1999): Osnovi etologije – Biologija ponašanja životinja i ljudi. Sarajevo Publishing, Sarajevo, ISBN 9958-21-091-6.
  11. ^ Mader S. S. (2000): Human biology. McGraw-Hill, New York, ISBN 0-07-290584-0; ISBN 0-07-117940-2.
  12. ^ Međedović S., Maslić E., Hadžiselimović R. (2000): Biologija 2. Svjetlost, Sarajevo, ISBN 9958-10-222-6.
  13. ^ Quinn DM (1987). "Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states". Chemical Review 87 (5): 955–79.doi:10.1021/cr00081a005
  14. ^ Tripathi A (October 2008). "Acetylcholinsterase: A Versatile Enzyme of Nervous System". Annals of Neuroscience 15 (4).
  15. ^ Pohanka (2011). "Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology". Biomedical Papers Olomouc 155 (3): 219–229.doi:10.5507/bp.2011.036. PMID 22286807.
  16. ^ Massoulié J, Perrier N, Noureddine H, Liang D, Bon S (2008). "Old and new questions about cholinesterases". Chem Biol Interact 175 (1–3): 30–44. doi:10.1016/j.cbi.2008.04.039. PMID 18541228
  17. ^ Katzung B. G. (2001): Basic and clinical pharmacology: Introduction to autonomic pharmacology, 8th Ed. The McGraw Hill Companies, ISBN 978-0-07-160405-5.
  18. ^ "Acetylcholinesterase: Mechanism of Catalysis and Inhibition". Current Medicinal Chemistry Central Nervous System Agents 1 (2): 155–170. 2001. doi:10.2174/1568015013358536.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć) Šablon:Closed access
  19. ^ Harel M., Schalk I., Ehret-Sabatier L., Bouet F., Goeldner M., Hirth C., Axelsen P. H., Silman I., Sussman JL (1993). "Quaternary ligand binding to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (19): 9031–5. Bibcode:1993PNAS...90.9031H. PMC 47495. PMID 8415649. doi:10.1073/pnas.90.19.9031. 
  20. ^ Enzyme structure and mechanism. San Francisco: W.H. Freeman. 1985. str. 14. ISBN 0-7167-1614-3.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć)
  21. ^ "Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology". Biomedical Papers Olomouc 155 (3): 219–229. 2011. PMID 22286807. doi:10.5507/bp.2011.036.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć)
  22. ^ "Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor is a target in pharmacology and toxicology". Int J Mol Sci 13 (2): 2219–38. 2012. PMC 3292018. PMID 22408449. doi:10.3390/ijms13022219.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć)
  23. ^ "Clinical Application: Acetylcholine and Alzheimer's Disease". Pristupljeno 24 February 2012. 
  24. ^ Stoelting R (1999). Anticholinesterase Drugs and Cholinergic Agonists", in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. Lippincott-Raven. ISBN 978-0-7817-5469-9. 
  25. ^ Taylor P, Hardman, J.G, Limbird, L.E, Molinoff, P.B., Ruddon, R.W, Gilman, A.G.,eds (1996). "5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs". The Pharmacologial Basis of Therapeutics. THe McGraw-Hill Companies. str. 161–174. ISBN 978-0-07-146804-6. 
  26. ^ "5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs". Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill. 1996. str. 1634. ISBN 978-0-07-146804-6.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć)
  27. ^ Drachman D, Isselbacher, K.J., Braunwald, E., Wilson, J.D., Martin, J.B., Fauci, A.S. Kasper, D.L., eds (1998). Harrison's Principles of Internal Medicine (14 iz.). The McCraw-Hill Companies. str. 2469–2472. ISBN 978-0-07-020291-7. 
  28. ^ Raffe R. Autonomic and Somatic Nervous Systems in Netter's Illustrated Pharmacology. Elsevier Health Science. str. 43. ISBN 978-1-929007-60-8. 
  29. ^ "MicroRNA-132 potentiates cholinergic anti-inflammatory signaling by targeting acetylcholinesterase". Immunity 31 (6): 965–73. 2009.  Nepoznat parametar |vauthors= ignorisan (pomoć)
  30. ^ Eubanks L. M., Rogers C. J., Beuscher A. E., Koob G. F., Olson A. J., Dickerson T- J., Janda K. D. /2006)ː A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer's disease pathology. Mol., 3 (6)ː 773–777.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]