DSCR1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
DSCR1
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1WEY

Identifikatori
AliasiRCAN1
Vanjski ID-jeviOMIM: 602917 MGI: 1890564 HomoloGene: 3251 GeneCards: RCAN1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 21 (čovjek)
Hrom.Hromosom 21 (čovjek)[1]
Hromosom 21 (čovjek)
Genomska lokacija za DSCR1
Genomska lokacija za DSCR1
Bend21q22.12Početak34,513,142 bp[1]
Kraj34,615,113 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 16 (miš)
Hrom.Hromosom 16 (miš)[2]
Hromosom 16 (miš)
Genomska lokacija za DSCR1
Genomska lokacija za DSCR1
Bend16 C4|16 53.6 cMPočetak92,188,841 bp[2]
Kraj92,267,755 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije


Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity
vezivanje sa DNK
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
calcium-dependent protein serine/threonine phosphatase regulator activity
vezivanje identičnih proteina
nucleic acid binding
Ćelijska komponenta citoplazma
jedro
Biološki proces regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade
central nervous system development
calcineurin-NFAT signaling cascade
Krvotok
GO:0072468 Transdukcija signala
calcium-mediated signaling
GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated
regulation of phosphoprotein phosphatase activity
negative regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)
NM_001285389
NM_001285391
NM_001285392
NM_001285393
NM_004414

NM_203417
NM_203418
NM_001331016

NM_001081549
NM_019466

RefSeq (bjelančevina)
NP_001272318
NP_001272320
NP_001272321
NP_001272322
NP_001317945

NP_004405
NP_981962
NP_981963

NP_001075018
NP_062339

Lokacija (UCSC)Chr 21: 34.51 – 34.62 MbChr 16: 92.19 – 92.27 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Gen 1 kritične regije Downovog sindroma, znan i kao DSCR1, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom DSCR1 sa hromosoma 21.[5]

RCAN1 je gen koji kod ljudi kodira protein DSCR1.

Lokacija i organizacija gena[uredi | uredi izvor]

DSCR1 kod ljudi nalazi se na centromernoj granici DSCR i kodira inhibitor signalizacije kalcineurina/NFAT (jedarnim faktorom aktiviranih T-ćelija).[6]

Genomska sekvenca DSCR1 od ukupno 45 kb sadrži sedam egzona i šeast introna , a različite analize cDNK daju da su prva četiri egzona alternativna i kodiraju dvije izoforme od po 197 aminokiselina i jedan kod izoforme za 171 aminokiselina, koje se razlikuju po N terminalu. Dok je ostatak od 168 ostataka uobičajen, postoji i alternativni promotorski region sa oko 900 bp između egzona 3 i 4, što sugerira da bi četvrta izoforma mogla poticati iz drugog promotora.[7]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 252 aminokiseline, a molekulska težina 28.079 Da.[5]

1020304050
MEDGVAGPQLGAAAEAAEAAEARARPGVTLRPFAPLSGAAEADEGGGDWS
FIDCEMEEVDLQDLPSATIACHLDPRVFVDGLCRAKFESLFRTYDKDITF
QYFKSFKRVRINFSNPFSAADARLQLHKTEFLGKEMKLYFAQTLHIGSSH
LAPPNPDKQFLISPPASPPVGWKQVEDATPVINYDLLYAISKLGPGEKYE
LHAATDTTPSVVVHVCESDQEKEEEEEMERMRRPKPKIIQTRRPEYTPIH
LS

Struktura[uredi | uredi izvor]

DSCR1 sastoji se od pretpostavljenih funkcionalnih motiva i domena za vezivanje kalcineurina. DSCR1 sadrži dva SH3 vezujuća domena bogata prolinom, koja se obično i označavaju kao domen bogat prolinom (PRD), koji definira porodicu proteina. SH3 domeni ili PRD su veoma važni kako bi se omogućilo vezivanje proteina za proteine povezane s endocitozom kao što su ITSN1 i amfifizin 1 i 2.[8]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Protein kodiran ovim genom stupa u interakciju sa kalcineurinom A i inhibira kalcineurin zavisne signalne puteve genetičke transkripcije, što može uticati na razvoj centralnog nervnog sistema. Za ovaj gen pronađene su tri varijante transkripta koje kodiraju tri različite izoforme.[5] U endotelnim ćelijama, VEGF stimulira ekspresiju RCAN1.4, koja reguliše ekspresiju gena, migraciju ćelija i tubulsku morfogenezu.[9]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Ovaj gen se nalazi u regiji minimalnog kandidata za fenotip Dovnovog sindroma i prekomjerno je eksprimiran u mozgu fetusa s Downovim sindromom. Hronična prekomerna ekspresija ovog gena može dovesti do neurofibrilskih zapleta poput onih povezanih sa Alzheimerovom bolešću.[5][10] RCAN1 pomaže u koordinaciji metabolizma cijelog tijela i može biti važna meta u liječenju gojaznosti.[11]

Povezane bolesti[uredi | uredi izvor]

Centralni nervni sistem[uredi | uredi izvor]

Svi pacijenti sa Downovim sindromom (DS) razvijaju neuropatološke promjene identične patogenezi Alzheimerove bolesti (AD) u srednjim godinama, kao što su neuritski plakovi i gubitak neurona. Stoga su pacijenti sa DS savršeni modeli za proučavanje patogeneze AD.[12] Chronic DSCR1 overexpression is related with DS and AD,[13] dok je njegov nedostatak zabilježen u pacijenata sa Hungtintonovom bolešću.[14] DSCR1 se prekomjerno eksprimira u centralnom nervnom sistemu embriona, a protein je kasnije pretjerano eksprimiran u mozgu pacijenata sa DS. Međutim, neurotrofni peptid PACAP (ili peptid koji aktivira hipofiznu adenilat-ciklazu) koji je odgovoran za razvoj, diferencijaciju i preživljavanje, te različite dijelove pamćenja i učenja, cilja na RCAN1, gen vezan za Downov sindrom, inducirajući ekspresiju regulatora kalcineurina 1, aktivacijom PKA-CREB puta, što je važno za razumijevanje mehanizama nervne diferencijacije i za cilj pravilnog eksprimiranja RCAN1.[15]

Kancer[uredi | uredi izvor]

Pretpostavlja se da je razlog zašto su pacijenti sa Downovim sindromom manje predisponirani na određene tipove raka posljedica uticaja ovog gena na smanjenje opskrbe tumorskih ćelija krvlju.[16] Epidemiološke studije također sugeriraju da su pacijenti sa DS-om u većem riziku od leukemija, a s druge strane imaju manji rizik od raka i drugih bolesti povezanih s angiogenezom, kao što su dijabeteska retinopatija i ateroskleroza, što ukazuje da je jedan ili više trisomijskih gena na hromosomu 21 odgovorni za zaštitu pacijenata sa DS od raka, a ova odbrana može biti rezultat supresije angiogeneze.[16]

Interakcije[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da DSCR1 reaguje sa kalcineurinom.[17]

Vodik-peroksid (H2O2) povećava prekomjernu ekspresiju proteina RCAN1. Međutim, antioksidansi i inhibitori tretmana mitogen-aktiviranih protein kinaza (MAPK) blokiraju povećanu ekspresiju RCAN1 pomoću H2O2. Pokazujući da je povećana ekspresija rezultat stvaranja reaktivnih vrsta kisika i aktivacije MAPK. Nadalje, ekspresije proteina važna je za regulaciju RCAN1 fosforilacija. Zato što fosforilacija eksprimira RCAN1 pomoću H2O2 produžava poluživot proteina.[18]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000159200 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022951 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d "Entrez Gene: DSCR1 Down syndrome critical region gene 1".
  6. ^ Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, et al. (June 2006). "NFAT dysregulation by increased dosage of DSCR1 and DYRK1A on chromosome 21". Nature. 441 (7093): 595–600. Bibcode:2006Natur.441..595A. doi:10.1038/nature04678. PMID 16554754. S2CID 4428187.
  7. ^ Pfister SC, Machado-Santelli GM, Han SW, Henrique-Silva F (September 2002). "Mutational analyses of the signals involved in the subcellular location of DSCR1". BMC Cell Biology. 3: 24. doi:10.1186/1471-2121-3-24. PMC 128833. PMID 12225619.
  8. ^ Keating DJ, Chen C, Pritchard MA (November 2006). "Alzheimer's disease and endocytic dysfunction: clues from the Down syndrome-related proteins, DSCR1 and ITSN1". Ageing Research Reviews. 5 (4): 388–401. doi:10.1016/j.arr.2005.11.001. PMID 16442855. S2CID 12867672.
  9. ^ Holmes K, Chapman E, See V, Cross MJ (July 2010). "VEGF stimulates RCAN1.4 expression in endothelial cells via a pathway requiring Ca2+/calcineurin and protein kinase C-delta". PLOS ONE. 5 (7): e11435. Bibcode:2010PLoSO...511435H. doi:10.1371/journal.pone.0011435. PMC 2897886. PMID 20625401.
  10. ^ Martin KR, Corlett A, Dubach D, Mustafa T, Coleman HA, Parkington HC, et al. (July 2012). "Over-expression of RCAN1 causes Down syndrome-like hippocampal deficits that alter learning and memory". Human Molecular Genetics. 21 (13): 3025–41. doi:10.1093/hmg/dds134. PMID 22511596.
  11. ^ Rotter, David; Peiris, Heshan; Grinsfelder, D. Bennett; Martin, Alyce M.; Burchfield, Jana; Parra, Valentina; Hull, Christi; Morales, Cyndi R.; Jessup, Claire F.; Matusica, Dusan; Parks, Brian W. (December 2018). "Regulator of Calcineurin 1 helps coordinate whole-body metabolism and thermogenesis". EMBO Reports. 19 (12): e44706. doi:10.15252/embr.201744706. ISSN 1469-3178. PMC 6280800. PMID 30389725.
  12. ^ Sun X, Wu Y, Herculano B, Song W (2014-04-21). "RCAN1 overexpression exacerbates calcium overloading-induced neuronal apoptosis". PLOS ONE. 9 (4): e95471. Bibcode:2014PLoSO...995471S. doi:10.1371/journal.pone.0095471. PMC 3994074. PMID 24751678.
  13. ^ Ermak G, Morgan TE, Davies KJ (October 2001). "Chronic overexpression of the calcineurin inhibitory gene DSCR1 (Adapt78) is associated with Alzheimer's disease". The Journal of Biological Chemistry. 276 (42): 38787–94. doi:10.1074/jbc.M102829200. PMID 11483593. S2CID 38420676.
  14. ^ Ermak G, Hench KJ, Chang KT, Sachdev S, Davies KJ (May 2009). "Regulator of calcineurin (RCAN1-1L) is deficient in Huntington disease and protective against mutant huntingtin toxicity in vitro". The Journal of Biological Chemistry. 284 (18): 11845–53. doi:10.1074/jbc.M900639200. PMC 2673253. PMID 19270310.
  15. ^ Lee EH, Kim SS, Lee S, Baek KH, Seo SR (August 2015). "Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypeptide (PACAP) Targets Down Syndrome Candidate Region 1 (DSCR1/RCAN1) to control Neuronal Differentiation". The Journal of Biological Chemistry. 290 (34): 21019–31. doi:10.1074/jbc.M115.639476. PMC 4543660. PMID 26157140.
  16. ^ a b Baek KH, Zaslavsky A, Lynch RC, Britt C, Okada Y, Siarey RJ, et al. (June 2009). "Down's syndrome suppression of tumour growth and the role of the calcineurin inhibitor DSCR1". Nature. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009Natur.459.1126B. doi:10.1038/nature08062. PMC 2724004. PMID 19458618.
  17. ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (July 2000). "DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways". Human Molecular Genetics. 9 (11): 1681–90. doi:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295.
  18. ^ Kim SS, Seo SR (2013-01-29). "Hydrogen peroxide-induced MAPK activation causes the increase of RCAN1 (DSCR1) protein expression". Genes & Genomics (jezik: engleski). 35 (1): 111–116. doi:10.1007/s13258-013-0080-x. ISSN 1976-9571. S2CID 15858776.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]