Citohrom bc
| Citohrom bc | |
|---|---|
 | |
| Identifikatori | |
| Simbol | UCR-TM |
| Ubikvinol—citohrom-c reduktaza | |
|---|---|
| Identifikatori | |
| Simbol | UCR |
| CAS broj | |
Koenzim Q: citohrom c– oksidoreduktaza, koji se ponekad naziva citohrom bc1 kompleks, a ponekad i kompleks III, je treći kompleks u lancu transporta elektrona (EC1.10.2.2), igrajući ključnu ulogu u biohemijskom stvaranju ATP-a (oksidativna fosforilacija) . Kompleks III je multipodjedinični transmembranski proteini koji kodiraju i mitohondrijski (citohrom b) i jedarni genomi (sve druge podjedinice). Kompleks III je prisutan u mitohondrijama svih životinja i svih aerobnih eukariota i unutrašnjim membranama većine eubakterija. Mutacije u kompleksu III uzrokuju netoleranciju na vježbanje kao i multisistemske poremećaje. Kompleks bc1 sadrži 11 podjedinica, tri respiratorne podjedinice (citohrom B, citohrom C1, Rieskeov protein), dva proteinska jezgra i šest niskomolekulskih proteina.
Ubikinol—citohrom-c reduktaza katalizira hemijsku reakciju
- QH2 + 2 fericitohrom c Q + 2 ferocitohrom c + 2 H+
Dakle, dva supstrata ovog enzima su kinol (QH2) i feri– (Fe3+)citohrom c, dok su njegova tri proizvoda kinon (Q), fero– (Fe2+) citohrom c i H< sup>+.
Ovaj enzim pripada porodici oksidoreduktaza, posebno onih koji djeluju na difenole i srodne tvari kao donor sa citohromom kao akceptorom. Ovaj enzim učestvuje u oksidacijskoj fosforilaciji. Ima četiri kofaktora: citohrom c1, citohrom b-562, citohrom b-566 i 2-gvožđe feredoksin tipa Rieske.
Nomenklatura
[uredi | uredi izvor]Sistematski naziv ove klase enzima je ubikinol:fericitohrom-c oksidoreduktaza. Ostali nazivi u uobičajenoj upotrebi uključuju:
|
|
Struktura
[uredi | uredi izvor]
U poređenju sa ostalim glavnim podjedinicama koje pumpaju proton u lancu transporta elektrona, broj pronađenih podjedinica može biti mali, čak do tri polipeptidna lanca. Ovaj broj se povećava, a kod viših životinja nalazi se jedanaest podjedinica.[2] Tri podjedinice imaju grupu proteza. Podjedinica citohrom b ima dva tipa b hema (bL i b H), podjedinica citohroma c ima jedan hem c tipa (c1) , a Rieske podjedinica gvožđe-sumpornog proteina (ISP) ima dva gvožđa, dva sumpora klaster gvožđe-sumpor (2Fe•2S).
Strukture kompleksa III: PDB 1KYO, PDB 1L0L
Sastav kompleksa
[uredi | uredi izvor]Kod kičmenjaka, kompleks bc1, ili kompleks III, sadrži 11 podjedinica: tri respiratorne podjedinice, dva jezgrarna proteina i šest proteina niske molekulske težine.[3][4] Proteobacterial complexes may contain as few as three subunits.[5]
Tabela sastava podjedinica kompleksa III
[uredi | uredi izvor]| Redni broj | Naziv podjedinice | Ljudski protein | Opis proteina iz UniProt | Pfam porodica sa ljudskim proteinima |
|---|---|---|---|---|
| Proteini respiratorne podjedinice | ||||
| 1 | MT-CYB / Cyt b | CYB_HUMAN | Citohrom b | Pfam PF13631 |
| 2 | CYC1 / Cyt c1 | CY1_HUMAN | Citokhom c1, hem protein, mitohondrijski | Pfam PF02167 |
| 3 | Rieske / UCR1 | UCRI_HUMAN | Podjedinica kompleksa citokroma b-c1 Rieske, mitohondrijska EC: 1.10.2.2 | Pfam PF02921 , Pfam PF00355 |
| Podjedinice jezgra proteina | ||||
| 4 | QCR1 / SU1 | QCR1_HUMAN | Podjedinica 1 kompleksa citohroma b-c1, mitohondrijska | Pfam PF00675, Pfam PF05193 |
| 5 | QCR2 / SU2 | QCR2_HUMAN | Podjedinica 2 kompleksa citohroma b-c1, mitohondrijska | Pfam PF00675, Pfam PF05193 |
| Proteinske podjedinice niske molekulske težine | ||||
| 6 | QCR6 / SU6 | QCR6_HUMAN | Podjedinica 6 kompleksa citohroma b-c1, mitohondrijska | Pfam PF02320 |
| 7 | QCR7 / SU7 | QCR7_HUMAN | Podjedinica 7 kompleksa citohroma b-c1 | Pfam PF02271 |
| 8 | QCR8 / SU8 | QCR8_HUMAN | Podjedinica 8 kompleksa citohroma b-c1 | Pfam PF02939 |
| 9 | QCR9 / SU9 / UCRC | QCR9_HUMANa | Podjedinica 9 kompleksa citohroma b-c1 | Pfam PF09165 |
| 10 | QCR10 / SU10 | QCR10_HUMAN | Podjedinica 10 kompleksa citohroma b-c1 | Pfam PF05365 |
| 11 | QCR11 / SU11 | QCR11_HUMAN | Podjedinica 11 kompleksa citohroma b-c1 | Pfam PF08997 |
- a Kod kičmenjaka, proizvod cijepanja od 8 kDa sa N-terminala Rieske proteina (signalni peptid) zadržava se u kompleksu kao podjedinica 9. Tako podjedinice 10 i 11 odgovaraju gljivičnim QCR9p i QCR10p.
Reakcija
[uredi | uredi izvor]Ovaj enzim katalizira redukciju citohroma c za oksidacija koenzima Q (CoQ) i istovremeno pumpanje 4 protona iz mitohondrijskog matriksa u intermembranski prostor:
- QH2 + 2 citohrom c (FeIII) + 2 H+
in → Q + 2 citohrom c (FeII) + 4 H+
out
U procesu koji se zove Q ciklus,[6][7] dva protona troše se iz matrice (M), četiri protona se oslobađaju u intermembranski prostor (IM) i dva elektrona se prenose na citohrom c.
Mehanizam reakcije
[uredi | uredi izvor]
Mehanizam reakcije za kompleks III (citohrom bc1, koenzim Q: citohrom C-oksidoreduktaza) poznat je kao ubikinon ("Q") ciklus. U ovom ciklusu četiri protona se oslobađaju na pozitivnu "P" stranu (međumembranski prostor), ali samo dva protona preuzimaju se sa negativne "N" strane (matrica). Kao rezultat, protonski gradijent formira se preko membrane. U ukupnoj reakciji, dva ubikinola oksidiraju se u ubikinon, a jedan ubikinon reducira se u ubiquinol. U kompletnom mehanizmu, dva elektrona prenose se sa ubikinol na ubikinon, preko dva intermedijera citohroma c.
Sveukupno:
- 2 x QH2 oksidirano do Q
- 1 x Q reducirano do QH2
- 2 x Cyt c reducirano
- 4 x H+ otpušteno u intermembranski prostor
- 2 x H+ pokupljeno iz matrice
Reakcija se odvija prema sljedećim koracima:
Prvi krug:
- Citohrom b vezuje ubikinol i ubikinon.
- 2Fe/2S centar i BL hem povlače po jedan elektron sa vezanog ubihinola, oslobađajući dva protona u intermembranski prostor.
- Jedan elektron se prenosi na citohrom c1 iz centra 2Fe/2S, dok se drugi prenosi sa BL hema na BH hem.
- Citohrom c1 prenosi svoj elektron na citohrom c (ne treba ga brkati sa citohromom c1), a BH hem prenosi svoj elektron na obližnji ubikinon, što rezultira stvaranjem ubisemikinona.
- Citohrom c difundira. Prvi ubikinol (sada oksidiran u ubikinon) se oslobađa, dok semikinon ostaje vezan.
Drugi krug:
- Drugi ubikinol je vezan citohromom b.
- 2Fe/2S centar i BL hem povlače po jedan elektron sa vezanog ubihinola, oslobađajući dva protona u intermembranski prostor.
- Jedan elektron se prenosi na citohrom c1 iz centra 2Fe/2S, dok se drugi prenosi sa BL hema na BHhem.
- Citohrom c1 zatim prenosi svoj elektron na citohrom c, dok obližnji semikinon proizveden iz kruga 1 pokupi drugi elektron iz BH hema, zajedno sa dva protona iz matrice.
- Drugi ubikinol (sada oksidiran u ubikinon), oslobađa se zajedno s novoformiranim ubikinolom.[8]
Inhibitori kompleksa III
[uredi | uredi izvor]Postoje tri različite grupe inhibitora kompleksa III.
- Antimicin A vezuje se za Qi mjesto i inhibira prijenos elektrona u kompleksu III sa hema bH na oksidirani Q (inhibitor Qi mesta).
- Miksotiazol i stigmatellin vezuju se za mjesto Qo i inhibiraju prijenos elektrona sa redukovanog QH2 na Rieske gvožđe-sumporni protein. Miksotiazol i stigmatelin se vezuju za različite, ali preklapajuće džepove unutar Qo mjesta.
- Miksotiazol se bliže vezuje za citohrom bL (otuda se naziva "proksimalni" inhibitor).
- Stigmatelin se vezuje dalje od hema bL i bliže proteinu sumpora Rieske gvožđa, s kojim snažno stupa u interakciju.
Neki su komercijalizirani kao fungicidi (derivati strobilurina, od kojih je najpoznatiji azoksistrobin; QoI inhibitori) i kao agensi protiv malarije (atovakvon).
Takođe propilheksedrin inhibira citohrom c reduktazu.[9]
Bezkisični radikali
[uredi | uredi izvor]Mali dio elektrona napušta lanac transporta elektrona prije nego što stigne do kompleksa IV. Prerano curenje elektrona u kisik rezultira stvaranjem superoksida. Relevantnost ove inače manje nuspojave je da su superoksid i druge reaktivne vrste kisika vrlo toksični i smatra se da imaju ulogu u nekoliko patoloških stanja, kao i starenju).[10] Do curenja elektrona dolazi uglavnom na Qo mjestu i stimulirano je antimicinom A. Antimicin A zaključava b hem u reduciranom stanju, sprečavajući njihovu ponovnu oksidaciju na Qi mjestu, što zauzvrat uzrokuje stabilne koncentracije Qo semikinona da raste, pri čemu potonja vrsta reaguje sa kisikom da bi formirala superoksid. Smatra se da efekt visokog membranskog potencijala ima sličan efekt.[11] Superoksid proizveden na Qo mjestu može se osloboditi i u mitohondrijski matriks [12][13] i u međumembranski prostor, gdje onda može doći do citosola.[12][14] Ovo bi se moglo objasniti činjenicom da bi kompleks III mogao proizvoditi superoksid kao membranski permeabilan HOO•, a ne kao membranski nepropusni O−.
2.[13]
Oznake ljudskih gena
[uredi | uredi izvor]MT-CYB: mtDNK kodirani citohrom b; promjene povezane s netolerancijom na vježbanje
CYC1: citohrom c1
CYCS: citohrom c
UQCRFS1: Rieske gvožđe-sumporni protein
UQCRB: Ubikinon vezujući protein, mutacija povezana s jedarnim nedostatkom mitohondrijskog kompleksa III tipa 3
UQCRH: Protein šarke
UQCRC2: Jezgarne 2, mutacije povezane s nedostatkom mitohondrijsog kompleksa III, jedarni tip 5
UQCRC1: Jezgarni 1
UQCR: 6,4KD podjedinica
UQCR10: 7,2KD podjedinica
TTC19: Novoidentifikovana podjedinica, mutacije povezane sa kompleksnim III jedarnim nedostatkom tipa 2.
Mutacije u genima kompleksa III kod ljudskih bolesti
[uredi | uredi izvor]Mutacije u genima vezanim za kompleks III tipski se manifestiraju kao netolerancija na vježbanje.[15][16] Prijavljeno je da ostale mutacije uzrokuju septooptičku displaziju [17] i multisistemske poremećaje.[18] Međutim, mutacije u genu BCS1L, odgovornom za pravilno sazrijevanje kompleksa III, mogu dovesti do Björnstadovog i GRACILE sindroma, koji su kod novorođenčadi smrtonosna stanja koja imaju multisistemske i neurološke manifestacije, tipizirajući teške mitohondrijske poremećaje. Patogenost nekoliko mutacija je potvrđena u modelnim sistemima kao što je kvasac.[19]
Do sada je nepoznat stepen do kojeg stupnja su ove različite patološke promjene uzrokovane bioenergetskim deficitom ili prekomjernom proizvodnjom superoksida.
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Dodatne slike
[uredi | uredi izvor]-
ETC
.svg){kind=spacer}
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ PDB 1ntz; Gao X, Wen X, Esser L, Quinn B, Yu L, Yu CA, Xia D (august 2003). "Structural basis for the quinone reduction in the bc1 complex: a comparative analysis of crystal structures of mitochondrial cytochrome bc1 with bound substrate and inhibitors at the Qi site". Biochemistry. 42 (30): 9067–80. doi:10.1021/bi0341814. PMID 12885240.
- ^ Iwata S, Lee JW, Okada K, Lee JK, Iwata M, Rasmussen B, Link TA, Ramaswamy S, Jap BK (juli 1998). "Complete structure of the 11-subunit bovine mitochondrial cytochrome bc1 complex". Science. 281 (5373): 64–71. Bibcode:1998Sci...281...64I. doi:10.1126/science.281.5373.64. PMID 9651245.
- ^ Zhang Z, Huang L, Shulmeister VM, Chi YI, Kim KK, Hung LW, et al. (1998). "Electron transfer by domain movement in cytochrome bc1". Nature. 392 (6677): 677–84. Bibcode:1998Natur.392..677Z. doi:10.1038/33612. PMID 9565029. S2CID 4380033.
- ^ Hao GF, Wang F, Li H, Zhu XL, Yang WC, Huang LS, et al. (2012). "Computational discovery of picomolar Q(o) site inhibitors of cytochrome bc1 complex". J Am Chem Soc. 134 (27): 11168–76. doi:10.1021/ja3001908. PMID 22690928.
- ^ Yang XH, Trumpower BL (1986). "Purification of a three-subunit ubiquinol-cytochrome c oxidoreductase complex from Paracoccus denitrificans". J Biol Chem. 261 (26): 12282–9. doi:10.1016/S0021-9258(18)67236-9. PMID 3017970.
- ^ Kramer DM, Roberts AG, Muller F, Cape J, Bowman MK (2004). "Q-cycle bypass reactions at the Qo site of the cytochrome bc1 (and related) complexes". Quinones and Quinone Enzymes, Part B. Meth. Enzymol. Methods in Enzymology. 382. str. 21–45. doi:10.1016/S0076-6879(04)82002-0. ISBN 978-0-12-182786-1. PMID 15047094.
- ^ Crofts AR (2004). "The cytochrome bc1 complex: function in the context of structure". Annu. Rev. Physiol. 66: 689–733. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251. PMID 14977419.
- ^ Ferguson SJ, Nicholls D, Ferguson S (2002). Bioenergetics (3rd izd.). San Diego: Academic. str. 114–117. ISBN 978-0-12-518121-1.
- ^ Holmes, J. H.; Sapeika, N; Zwarenstein, H (1975). "Inhibitory effect of anti-obesity drugs on NADH dehydrogenase of mouse heart homogenates". Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. 11 (4): 645–6. PMID 241101.
- ^ Muller, F. L.; Lustgarten, M. S.; Jang, Y.; Richardson, A. & Van Remmen, H. (2007). "Trends in oxidative aging theories". Free Radic. Biol. Med. 43 (4): 477–503. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID 17640558.
- ^ Skulachev VP (maj 1996). "Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants". Q. Rev. Biophys. 29 (2): 169–202. doi:10.1017/s0033583500005795. PMID 8870073.
- ^ a b Muller F (2000). "The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging". AGE. 23 (4): 227–253. doi:10.1007/s11357-000-0022-9. PMC 3455268. PMID 23604868.
- ^ a b Muller FL, Liu Y, Van Remmen H (novembar 2004). "Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane". J. Biol. Chem. 279 (47): 49064–73. doi:10.1074/jbc.M407715200. PMID 15317809.
- ^ Han D, Williams E, Cadenas E (januar 2001). "Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space". Biochem. J. 353 (Pt 2): 411–6. doi:10.1042/0264-6021:3530411. PMC 1221585. PMID 11139407.
- ^ DiMauro S (novembar 2006). "Mitochondrial myopathies" (PDF). Curr Opin Rheumatol. 18 (6): 636–41. doi:10.1097/01.bor.0000245729.17759.f2. PMID 17053512. S2CID 29140366.
- ^ DiMauro S (juni 2007). "Mitochondrial DNA medicine". Biosci. Rep. 27 (1–3): 5–9. doi:10.1007/s10540-007-9032-5. PMID 17484047. S2CID 5849380.
- ^ Schuelke M, Krude H, Finckh B, Mayatepek E, Janssen A, Schmelz M, Trefz F, Trijbels F, Smeitink J (mart 2002). "Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation". Ann. Neurol. 51 (3): 388–92. doi:10.1002/ana.10151. PMID 11891837. S2CID 12425236.
- ^ Wibrand F, Ravn K, Schwartz M, Rosenberg T, Horn N, Vissing J (oktobar 2001). "Multisystem disorder associated with a missense mutation in the mitochondrial cytochrome b gene". Ann. Neurol. 50 (4): 540–3. doi:10.1002/ana.1224. PMID 11601507. S2CID 8944744.
- ^ Fisher N, Castleden CK, Bourges I, Brasseur G, Dujardin G, Meunier B (mart 2004). "Human disease-related mutations in cytochrome b studied in yeast". J. Biol. Chem. 279 (13): 12951–8. doi:10.1074/jbc.M313866200. PMID 14718526.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Marres CM, Slater EC (1977). "Polypeptide composition of purified QH2:cytochrome c oxidoreductase from beef-heart mitochondria". Biochim. Biophys. Acta. 462 (3): 531–548. doi:10.1016/0005-2728(77)90099-8. PMID 597492.
- Rieske JS (1976). "Composition, structure, and function of complex III of the respiratory chain". Biochim. Biophys. Acta. 456 (2): 195–247. doi:10.1016/0304-4173(76)90012-4. PMID 788795.
- Wikstrom M, Krab K, Saraste M (1981). "Proton-translocating cytochrome complexes". Annu. Rev. Biochem. 50: 623–655. doi:10.1146/annurev.bi.50.070181.003203. PMID 6267990.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- cytochrome bc1 complex site (Edward A. Berry) na Wayback Machine (archived 9. 10. 2006.) at lbl.gov
- cytochrome bc1 complex site (Antony R. Crofts) Arhivirano 17. 9. 2007. na Wayback Machine at uiuc.edu
- PROMISE Database: cytochrome bc1 complex na: Archive.today (archived 27. 8. 1999.) at scripps.edu
- Interactive Molecular Model of Complex III na Wayback Machine (archived 12. 1. 2009.) (Requires MDL Chime)
- Šablon:UMichOPM - Calculated positions of bc1 and related complexes in membranes
- Coenzyme Q-Cytochrome-c Reductase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Šablon:Lanac transporta elektrona Šablon:Protonske pumpe Šablon:Mitohondrijska DNK Šablon:Difenolska porodica oksidoreduktaza
