Faktor rasta fibroblasta

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu

Faktori rasta fibroblasta (FGF) su porodica proteina ćelijske signalizacije koju proizvode makrofagi; uključeni su u veliki broj procesa, a ponajviše kao ključni elementi za normalan razvoj u životinjskim ćelijama. Sve nepravilnosti u njihovoj funkciji dovode do niza razvojnih nedostataka. Ovi faktori rasta obično djeluju kao sistemske ili lokalno cirkulirajuće molekule vanćelijskog porijekla, koje aktiviraju receptore na ćelijskkoj površini. Definirajuće svojstvo FGF -a je da se vežu za heparin i heparan-sulfat. Stoga su neke sekvestrirane u vančelijskom matriksu, tkivu koje sadrži heparan-sulfatni proteoglikan i oslobađaju se lokalno nakon ozljede ili remodeliranja tkiva.[1]

Porodice[uredi | uredi izvor]

Kod ljudi su identificirana 23 člana porodice FGF, od kojih su svi "strukturno" povezane signalne molekule:[2][3][4]

  • Članovi FGF1 do FGF10 svi se vezuju zareceptor faktora rasta fibroblasta (FGFR). FGF1 je takođe poznat kao „kiseli faktor rasta fibroblasta“, a FGF2 je i kao „osnovni faktor rasta fibroblasta“.
  • Pokazano je da članovi FGF11, FGF12, FGF13 i FGF14, poznati i kao homologni faktori FGF 1-4 (FHF1-FHF4), imaju različite funkcije u poređenju sa FGF-ova+ima. Iako ovi faktori imaju izuzetno sličnu homologiju sekvenci, ne vezuju FGFR-e i uključeni su u unutarćelijske procese koji nisu povezani s FGF-ovima.[5] Ova grupa je poznata i kao "iFGF".[6]
  • Ljudski FGF18 uključen je u razvoj ćelija i morfogenezu u različitim tkivima, uključujući hrskavice.[7]
  • Ljudski FGF20 identifikovan je na osnovu njegove homologije sa Xenopus-ovim FGF-20 (XFGF-20).[8][9]
  • FGF15 prema FGF23 opisani su kasnije i funkcije se još uvijek karakteriziraju. FGF15 je ljudski ortolog mišjeg FGF19 (nema ljudskog FGF15) i, gdje su njihove funkcije iste, često se opisuju kao FGF15/19.[10] U kontaktu sa lokalnim aktivnostima ostalih FGF-ova, FGF15/19, FGF21 i FGF23 ima sistemske hormonske efekte.[10][11]

Receptori[uredi | uredi izvor]

Porodica nesisarskih receptora faktora rasta fibroblasta ima četiri člana, FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. FGFR-i sastoje se od tri vanćelijska domena tipa imunoglobulina (D1-D3), transmembranskog domena s jednim rasponom i unutarćelijskog diobenog domena tirozin-kinaza. FGF-ovi su u interakciji s D2 i D3 domenima, pri čemu su D3 interakcije primarno odgovorne za specifičnost vezanja liganda (vidi dolje). Vezivanje heparan-sulfata posreduje putem domena D3. Kratki dio kiselih aminokiselina, smješten između D1 i D2 domena, ima autoinhibicijske funkcije. Ovaj motiv kisele kutije stupa u interakciju sa mjestom vezivanja heparan-sulfata, kako bi spriječio aktivaciju receptora u odsustvu FGF-a.

Alternativna prerada iRNK dovodi do 'b' i 'c' varijanti FGFR-a 1, 2 i 3. Putem ovog mehanizma, može se eksprimirati sedam različitih signalnih podtipova FGFR-a na površini ćelije. Svaki FGFR veže se za određeni podskup FGF-ova. Slično tome, većina FGF-a može se vezati za nekoliko različitih podtipova FGFR -a. FGF1 se ponekad naziva i univerzalni ligand jer je sposoban aktivirati svih sedam različitih FGFR-ova. Nasuprot tome, FGF7 (faktor rasta keratinocita, KGF) veže se samo za FGFR2b (KGFR).

Vjeruje se da je signalni kompleks na površini ćelije, ternarni kompleks formiran između dva identična FGF liganda, dvije identične FGFR podjedinice jednog ili dva heparan-sulfatna lanca.

Funkcije[uredi | uredi izvor]

FGF su multifunkcionalni proteini sa širokim spektrom efekata; najčešće su mitogeni, ali također imaju regulatorne, morfološke i endokrine učinke. Naizmjenično su ih nazivali "pluripotentnim" faktorima rasta i "promiskuitetnim" faktorima rasta zbog njihovog višestrukog djelovanja na više tipova ćelija.[12][13] Promiskuitetnost odnosi se na biohemijski i farmakološki koncept o tome kako se različite molekule mogu vezati i izazvati odgovor više od jednog receptora. U slučaju FGF-a, četiri podtipa receptora mogu se aktivirati s više od dvadeset različitih FGF-ovih liganda. Tako funkcije FGF-a u razvojnim procesima uključuju indukciju mezoderma, prednje-stražnje uzorkovanje,[8] razvoj udova, indukciju neurona, nervni razvoj[14] i u zrelim tkivima/sistemima angiogenezu, organizaciju keratinocita i procesima zarastanja rana.

FGF je kritičan tokom normalnog razvoja i kičmenjaka i beskičmenjaka, a sve nepravilnosti u njihovoj funkciji dovode do niza razvojnih nedostataka.[15][16][17][18]

FGF-ovi koje luče hipoblasti tokom gastrulacije imaju ulogu u stimulaciji Wnt-signalnog puta, koji je uključen u diferencijalno kretanje čelija Kolerovog srpa tokom formiranja primitivne sekvence.[19] Angiografija novonastale vaskularne mreže je u prednjem zidu lijeve komore. Tačno, analiza kvantificira angiogeni učinak.[20]

Dok ćelije mogu izlučiti mnoge FGF-ove, kako bi djelovale na udaljene mete, neki FGF-ovi djeluju lokalno unutar tkiva, pa čak i unutar ćelije. Ljudski FGF2 javlja se pri niskim (LMW) i visokim molekulskoteškim (HMW) izoformama.[21] LMW FGF2 je prvenstveno citoplazmatski i funkcionira na autokrino, dok su HMW FGF2 jedearni i vrše aktivnosti putem intrakrinog mehanizma.

Jedna važna funkcija FGF1 i FGF2 je podstcanje proliferacije endotelnih ćelija i NJIHOVA fizička organizacija u strukture slične cijevima. Oni na taj način podstiču angiogenezu, rast novih krvnih sudova iz već postojećih vaskulatura. FGF1 i FGF2 su snažniji angiogeni faktori od faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) ili faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF).[22] U kliničkim eksperimentalnim studijama pokazalo se da u srcu FGF1 izaziva angiogenezu.[20]

Osim što stimuliraju rast krvnih sudova, FGF-i su važni u zacjeljivanju rana. FGF1 i FGF2 stimuliraju angiogenezu i proliferaciju fibroblasta, uzrokujuči granulacijsko tkivo, koje ispunjava prostor/šupljinu rane u ranom procesu zarastanja rane. FGF7 i FGF10 (poznati i kao faktor rasta keratinocita KGF, odnosno KGF2) stimuliraju popravak ozlijeđene kože i tkiva sluznice, stimulirajući proliferaciju, migraciju i diferencijaciju epitelnih ćelija i imaju direktne hemotaksijske efekte na remodeliranje tkiva.

Tokom razvoja centralnog nervnog sistema, FGF imju važnu ulogu u proliferaciji neuronskih matičnih ćelija, neurogenezi, aksonskom rastu i diferencijaciji. Signalizacija FGF-om važna je u podsticanju rasta površine moždane kore u razvoju smanjujući diferencijaciju neurona i time dopuštajući samoobnavljanje korinih progenitorskih ćelija, poznatih kao radijalne glijne ćelije,[23] a FGF2 je korišten za izazivanje vještačke žirifikacije mišjeg mozga.[24] Drugi član porodice FGF, FGF8, regulira veličinu i položaj funkcionalnih područja moždane kore (Brodmanovo područje).[25][26]

FGF su takođe važni za održavanje mozga odraslih. Stoga su FGF-i glavne odrednice preživljavanja neurona, kako tokom razvoja, tako i u odrasloj dobi.[27] Neurogeneza odraslih unutar hipokampusa npr. uveliko ovisi o FGF2. Osim toga, FGF1 i FGF2 uključeni su u regulaciju plastičnksti sinapsi i procese koji se pripisuju učenju i pamćenju, barem u hipokampusu.[27]

15 eksparakrinskih FGF -a su izlučeni proteini koji se vezujuza heparan-sulfat i stoga se mogu vezati za vanćelijski matriks, tkiva koja sadrže heparan-sulfatne proteoglikane. Ovo lokalno djelovanje proteina FGF klasificirano je kao parakrina signalizacija, najčešće putem signalnog puta JAK-STAT ili receptora tirozin-kinaze (RTK).

Članovi potporodice FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21 i FGF23) manje se vežu za heparan-sulfate, pa mogu djelovati na endokrini način na udaljenim tkivima, kao što su crijeva, jetra, bubrezi, masno tkivo i kosti.[10] Naprimjer:

Struktura[uredi | uredi izvor]

Kristalna struktura FGF1 je riješena i utvrđeno je da je povezana s interleukinom 1-beta. Obje porodice imaju isti beta-trolisni nabor koji se sastoji od 12-nitnih beta-listova sekundarne strukture, s tim da su beta-listovi raspoređeni u tri slična režnja oko središnje osi, šest lanaca koji tvore antiparalelni beta-barel.[30][31][32] Općenito, beta-listovi su dobro konzervirani, a kristalne strukture se preklapaju u tim područjima. Interventne petlje su manje dobro konzervirane – petlja između beta-lanaca 6 i 7 je nešto duža u interleukinu-1 beta.

Kliničke aplikacije[uredi | uredi izvor]

Disregulacija signalnog sistema FGF -a u osnovi je niza bolesti povezanih s povećanom ekspresijom FGF -a. Inhibitori FGF signalizacije pokazali su kliničku efikasnost.[33] Pokazano je da neki ligandi FGF-a (posebno FGF2) poboljšavaju popravak tkiva (npr. kožne opekotine, transplantati i čirevi) u nizu kliničkih okruženja.[34]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Burgess WH, WH; Maciag, T (1989). "The heparin-binding (fibroblast) growth factor family of proteins". Annu Rev Biochem. 58: 575–606. doi:10.1146/annurev.bi.58.070189.003043. PMID 2549857.
  2. ^ Finklestein S.P.; Plomaritoglou A. (2001). "Growth factors". u Miller L.P., Hayes R.L. Co-edited by Newcomb J.K. (ured.). Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Directions. New York: Wiley. str. 165–187. ISBN 0-471-36015-5.
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (Feb 1996). "X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor". Biochemistry. 35 (7): 2086–94. doi:10.1021/bi9521755. PMID 8652550.
  4. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology. 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. PMC 138918. PMID 11276432.
  5. ^ Olsen SK, Garbi M, Zampieri N, Eliseenkova AV, Ornitz DM, Goldfarb M, Mohammadi M (Sep 2003). "Fibroblast growth factor (FGF) homologous factors share structural but not functional homology with FGFs". The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34226–36. doi:10.1074/jbc.M303183200. PMID 12815063.
  6. ^ Itoh N, Ornitz DM (Jan 2008). "Functional evolutionary history of the mouse Fgf gene family". Developmental Dynamics. 237 (1): 18–27. doi:10.1002/dvdy.21388. PMID 18058912.
  7. ^ Moore EE, Bendele AM, Thompson DL, Littau A, Waggie KS, Reardon B, Ellsworth JL (Jul 2005). "Fibroblast growth factor-18 stimulates chondrogenesis and cartilage repair in a rat model of injury-induced osteoarthritis". Osteoarthritis and Cartilage. 13 (7): 623–631. doi:10.1016/j.joca.2005.03.003. PMID 15896984.
  8. ^ a b Koga C, Adati N, Nakata K, Mikoshiba K, Furuhata Y, Sato S, Tei H, Sakaki Y, Kurokawa T, Shiokawa K, Yokoyama KK (Aug 1999). "Characterization of a novel member of the FGF family, XFGF-20, in Xenopus laevis". Biochemical and Biophysical Research Communications. 261 (3): 756–65. doi:10.1006/bbrc.1999.1039. PMID 10441498.
  9. ^ Kirikoshi H, Sagara N, Saitoh T, Tanaka K, Sekihara H, Shiokawa K, Katoh M (Aug 2000). "Molecular cloning and characterization of human FGF-20 on chromosome 8p21.3-p22". Biochemical and Biophysical Research Communications. 274 (2): 337–43. doi:10.1006/bbrc.2000.3142. PMID 10913340.
  10. ^ a b c Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (Feb 2012). "Endocrine fibroblast growth factors 15/19 and 21: from feast to famine". Genes & Development. 26 (4): 312–324. doi:10.1101/gad.184788.111. PMC 3289879. PMID 22302876.
  11. ^ Fukumoto S (Mar 2008). "Actions and mode of actions of FGF19 subfamily members". Endocrine Journal. 55 (1): 23–31. doi:10.1507/endocrj.KR07E-002. PMID 17878606.
  12. ^ Vlodavsky I, Korner G, Ishai-Michaeli R, Bashkin P, Bar-Shavit R, Fuks Z (Nov 1990). "Extracellular matrix-resident growth factors and enzymes: possible involvement in tumor metastasis and angiogenesis". Cancer Metastasis Reviews. 9 (3): 203–26. doi:10.1007/BF00046361. PMID 1705486. S2CID 21254782.
  13. ^ Green PJ, Walsh FS, Doherty P (Aug 1996). "Promiscuity of fibroblast growth factor receptors". BioEssays. 18 (8): 639–46. doi:10.1002/bies.950180807. PMID 8760337. S2CID 33273717.
  14. ^ Böttcher RT, Niehrs C (Feb 2005). "Fibroblast growth factor signaling during early vertebrate development". Endocrine Reviews. 26 (1): 63–77. doi:10.1210/er.2003-0040. PMID 15689573.
  15. ^ Amaya E, Musci TJ, Kirschner MW (Jul 1991). "Expression of a dominant negative mutant of the FGF receptor disrupts mesoderm formation in Xenopus embryos". Cell. 66 (2): 257–270. doi:10.1016/0092-8674(91)90616-7. PMID 1649700. S2CID 18042788.
  16. ^ Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (Dec 2001). "Fibroblast growth factor signaling in Caenorhabditis elegans". BioEssays. 23 (12): 1120–1130. doi:10.1002/bies.10007. PMID 11746231. S2CID 34519256.
  17. ^ Coumoul X, Deng CX (Nov 2003). "Roles of FGF receptors in mammalian development and congenital diseases". Birth Defects Research. Part C, Embryo Today. 69 (4): 286–304. doi:10.1002/bdrc.10025. PMID 14745970.
  18. ^ Sutherland D, Samakovlis C, Krasnow MA (Dec 1996). "branchless encodes a Drosophila FGF homolog that controls tracheal cell migration and the pattern of branching". Cell. 87 (6): 1091–1101. doi:10.1016/S0092-8674(00)81803-6. PMID 8978613. S2CID 11853166.
  19. ^ Gilbert SF. Developmental Biology. 10th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2014. Early Development in Birds. Print
  20. ^ a b Stegmann, TJ (maj 1999). "New approaches to coronary heart disease: induction of neovascularisation by growth factors". BioDrugs. 11 (5): 301–8. doi:10.2165/00063030-199911050-00002. PMID 18031140. S2CID 25694490.
  21. ^ Arese M, Chen Y, Florkiewicz RZ, Gualandris A, Shen B, Rifkin DB (maj 1999). "Nuclear activities of basic fibroblast growth factor: potentiation of low-serum growth mediated by natural or chimeric nuclear localization signals". Molecular Biology of the Cell. 10 (5): 1429–44. doi:10.1091/mbc.10.5.1429. PMC 25296. PMID 10233154.
  22. ^ Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y (maj 2003). "Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2". Nature Medicine. 9 (5): 604–13. doi:10.1038/nm848. PMID 12669032. S2CID 9510523.
  23. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (Oct 2011). "FGF signaling expands embryonic cortical surface area by regulating Notch-dependent neurogenesis". The Journal of Neuroscience. 31 (43): 15604–17. doi:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689. PMID 22031906.
  24. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (Jun 2013). "Cortical gyrification induced by fibroblast growth factor 2 in the mouse brain". The Journal of Neuroscience. 33 (26): 10802–14. doi:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057. PMID 23804101.
  25. ^ Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (Nov 2001). "Neocortex patterning by the secreted signaling molecule FGF8". Science. 294 (5544): 1071–4. Bibcode:2001Sci...294.1071F. doi:10.1126/science.1064252. PMID 11567107. S2CID 14807054.
  26. ^ Garel S, Huffman KJ, Rubenstein JL (maj 2003). "Molecular regionalization of the neocortex is disrupted in Fgf8 hypomorphic mutants". Development. 130 (9): 1903–14. doi:10.1242/dev.00416. PMID 12642494.
  27. ^ a b Reuss B, von Bohlen und Halbach O (Aug 2003). "Fibroblast growth factors and their receptors in the central nervous system". Cell and Tissue Research. 313 (2): 139–157. doi:10.1007/s00441-003-0756-7. PMID 12845521. S2CID 26880797.
  28. ^ Jones SA (2012). "Physiology of FGF15/19". Advances in Experimental Medicine and Biology. 728: 171–82. doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID 22396169.
  29. ^ Razzaque MS (Nov 2009). "The FGF23-Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis". Nature Reviews. Endocrinology. 5 (11): 611–9. doi:10.1038/nrendo.2009.196. PMC 3107967. PMID 19844248.
  30. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (Jan 1992). "beta-Trefoil fold. Patterns of structure and sequence in the Kunitz inhibitors interleukins-1 beta and 1 alpha and fibroblast growth factors". Journal of Molecular Biology. 223 (2): 531–43. doi:10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID 1738162.
  31. ^ Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (Apr 1991). "Three-dimensional structure of human basic fibroblast growth factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (8): 3441–5. Bibcode:1991PNAS...88.3441E. doi:10.1073/pnas.88.8.3441. PMC 51463. PMID 1707542.
  32. ^ Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (Dec 1985). "Brain-derived acidic fibroblast growth factor: complete amino acid sequence and homologies". Science. 230 (4732): 1385–8. Bibcode:1985Sci...230.1385G. doi:10.1126/science.4071057. PMID 4071057.
  33. ^ Carter EP, Fearon AE, Grose RP (Apr 2015). "Careless talk costs lives: fibroblast growth factor receptor signalling and the consequences of pathway malfunction". Trends Cell Biol. 25 (4): 221–33. doi:10.1016/j.tcb.2014.11.003. PMID 25467007.
  34. ^ Nunes QM, Li Y, Sun C, Kinnunen TK, Fernig DG (Jan 2016). "Fibroblast growth factors as tissue repair and regeneration therapeutics". PeerJ. 4: e1535. doi:10.7717/peerj.1535. PMC 4715458. PMID 26793421.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Signalni proteini Šablon:Receptorski modulatori faktora rasta

Ovaj članak uključuje tekst iz javnog domena Pfam i InterPro: IPR002348