Sindekan

Sindekan
Struktura rastvora cijelog citoplazmatskog domena sindekan-4 u prisustvu fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata.
Identifikatori
Simbol	Sindekan

Sindekani su pojedinačni proteini transmembranskog domena za koje se smatra da djeluju kao koreceptori, posebno za G-protein spregnute receptore. Preciznije, ovi jezgarni proteini nose tri do pet lanaca heparan-sulfata i hondroitin-sulfata, tj. oni su proteoglikani, koji omogućavaju interakciju sa velikim brojem liganda uključujući fibroblastne faktore rasta, faktor rasta vaskularnog endotela, transformirajući faktor rasta-beta, fibronektin i antitrombin-1. Interakcije između fibronektina i nekih sindekana mogu se modulirati pomoću vanćelijskog matriksa proteina tenascin C.

Članovi porodice i struktura

Porodica sindekanskih proteina ima četiri člana: sindekan-1 i 3 i 2 i 4, koji čine zasebne potporodice, nastali su od strane genskih duplikacija i divergentno evoluiranih iz jednog predačkog gena. Brojevi sindekana odražavaju redoslijed u kojem su klonirane cDNK za svakog člana porodice. Svi sindekani imaju N-terminalni signalni peptid, ektodomen, jedan hidrofobni transmembranski domeni i kratki C-terminalni citoplazmatski domen. Svi sindekani su usidreni za plazmamembranu preko 24-25 aminokiselina dugog hidrofobnnog transmembranskog domena, za razliku od drugog tipa proteoglikana ćelijske površine koji se vezuje za ćelijsku membranu pomoću veze glikozil-fosfatidil-inozitol. Najočiglednije razlike između sindekana uključuju (zajedno sa razlikama u distribuciji) potklasifikaciju porodice u zavisnosti od postojanja GAG vezivanja mjesta na oba kraja ektodomena (sindekan-1 i - 3) ili samo na distalnom dijelu (sindekana-2 i -4) i relativno dugo Thr-Ser-Pro bogato područje u sredini sindekan- 3 ektodomena. Ektodomeni pokazuju najmanju količinu konzervirane aminokiselinske sekvence, ne više od 10-20%; nasuprot tome, transmembranski i citoplazmatski domeni dijele otprilike 60-70% identičnosti sekvence aminokiselina. Transmembranski domeni sadrže neobičan alanin/glicin motiv sekvence, dok se citoplazmatski domen u suštini sastoji od dva regiona konzervirane aminokiselinske sekvence (C1 i C2), odvojenih centralnom varijabilnom sekvencom aminokiselina koje su različite za svakog člana porodice (V).

U ćelijama sisara, sindekani se eksprimiraju jedinstvenim genima koji se nalaze na različitim hromosomima. Ovo je opći nedostatak dokaza o alternativnoj preradi sindekanskih gena. Svi članovi porodice sindekana imaju po 5 egzona. Razlika u veličini sindekana pripisuje se varijabilnoj dužini egzona 3, koji kodira razmaknuti domen [1, 14]. Kod ljudi, dužina aminokiselina sindekana 1, 2, 3 i 4 je 310, 201, odnosno 346 i 198. Glikozaminoglikanski lanci, članovi grupe heparan-sulfata, važna su komponenta sindekana i odgovorni su za njihove različite funkcije. Dodavanje glikozaminoglikana sindekanu je kontrolirano nizom događaja nakon translacije. Preferencijalno mjesto za dodavanje glikozaminoglikana je na serinskom ostatku nakon kojeg slijedi ostatak glicina, gdje je linker vezan za elongaciju glikozaminoglikana, pomoću α-N-acetilglukozaminiltransferaze I [1]. Linker se sastoji od četiri saharida, od kojih je prvi ksiloza, koja je neobičan šećer na jedinstvenom mjestu, vezan za serin proteinskog jezgra, a za njim uzastopno slijede dvije galaktoze i β-D-glukuronska kiselina [1, 12].

Ekspresija

Sindekani se eksprimiraju na površini ćelije na ćelijski specifičan način. Naprimjer, u ćelijama i tkivima miša, sindekan-1 je visoko eksprimiran u fibroblastnim i epitelnim ćelijama. Posebno je visok u keratinocitima, dok je nizak u endotelnim i nervnim ćelijama. Ova tkiva uključuju kožu, jetru, bubrege i pluća. Sindekan-2 je visoko eksprimiran u endotelnim, nervnim i fibroblastnim ćelijama, dok ima nizak nivo ekspresije u epitelnim ćelijama. Specifičan je za tkiva kao što su jetra, endoteli i fibroblasti. Sindekan-3 je visoko eksprimiran u nervnim ćelijama, ali ima malu ili nedetektivnu količinu u epitelnim. U tkivima je specifičan za mozak i ekspt+rimiran je na niskim razinama u jetri, bubrezima, plućima i tankom crijevu. Sindekan-4 je visoko eksprimiran u epitelnim i fibroblastnim ćelijama, ali ima niske razine ekspresije u nervnim i endotelnim ćelijama. U tkivima se prvenstveno izražava u jetri i plućima [11].

Funkcije

Funkcionalnosti sindekana doprinose glikozaminoglikani koji pomažu u interakciji sa različitim vanćelijskim ligandima. Ovisno o ćelijskoj lokalizaciji sindekana, glikozaminoglikani imaju različite strukture, kako bi se prilagodili funkcionalnim potrebama regije. Poznato je da sindekani formiraju homologne oligomere koji mogu biti važni za njihove funkcije.

Funkcije sindekana mogu se kategorizirati na četiri načina. Prvo je aktivacija receptora faktora rasta. Glikozaminoglikani vezani za sindekan pomažu u vezivanju različitih faktora rasta za aktivaciju važnih ćelijskih signalnih mehanizama. Faktori rasta kao što su FGF2, HGF, EGF, VEGF, neuregulini i drugi stupaju u interakciju sa sindekanima [1, 2, 8]. Naprimjer, na mjestu ozljede tkiva, rastvorljivi ektodomeni sindekana-1 cijepaju heparanaze, stvarajući fragmente slične heparinu koji aktiviraju bFGF [13]. Dok većina faktora rasta stupa u interakciju sa sindekanima preko heparan-sulfatnih lanaca, prosekretorni mitogen lakritin zahtijeva heparanazu da izloži i stvori mjesto vezivanja na N-terminalu sindekana 1.

Drugo je adhezija matriksa. Sindekani se vezuju za strukturne molekule vanćelijskog matriksa kao što su kolageni I, III, V, fibronektin, trombospondin i tenascin kako bi pružili strukturnu podršku za adheziju [1, 2].

Treća funkcija je adhezija ćelija-ćelija. Dokazi o ulozi sindekana u adheziji ćelija-ćelija dolaze iz ćelijske linije ljudskog mijeloma. Ove ćelije mijeloma su imale nedostatak u sposobnosti da prianjaju jedna za drugu u matriksu agregacije posredovanom rotacijom. Ovaj nedostatak se pripisuje nedostatku ekspresije sindekana 1. Sindekan 4 također stupa u interakciju sa integrinskim proteinima za adheziju ćelija-ćelija [1, 2, 12].

Konačna uloga je u supresiji i progresiji tumora. Sindekani djeluju kao inhibitori tumora sprečavajući ćelijsku proliferaciju tumorskih ćelijskih linija. Naprimjer, u ćelijskoj liniji tumora izvedene iz epitela, S115, ektodomen sindekana-1 potiskuje rast S115 ćelija bez uticaja na rast normalnih epitelnih ćelija [7]. Međutim, ekspresija sindekana-1 također ima ulogu u progresiji tumora kod mijeloma i drugih karcinoma [5, 6, 9, 15]. Povezuje se s unutarćelijskim aktinskim citoskeletom i pomaže u održavanju normalne morfologije epitelne ploče

Proteinski domeni

Proteini sindekana mogu sadržavati sljedeće proteinske domene,

• Sekvenca signala;
• Vanćelijski domen (ektodomen) varijabilne dužine čija sekvenca nije evolucijski konzervirana u različitim oblicima sindekana. Ektodomen sadrži mjesta vezivanja bočnih lanaca heparan-sulfatnog glikozaminoglikana;
• Transmembranska regija;
• Visoko konzervirani citoplazmatski domen od oko 30 do 35 ostataka, koji bi mogao stupiti u interakciju sa proteinima citoskeleta.

Klinički značaj

Endometrioza

Sindekan-4 je pojačan u endometriozi i inhibicija sindekana-4 u ljudskim endometriotskim ćelijama rezultira smanjenjem invazivnog rasta in vitro i promjenama u ekspresiji matriksne metaloproteinaze.

Osteoartritis

Sindekan-4 je pojačano eksprimiran u osteoartritisu, a inhibicija sindekana-4 smanjuje destrukciju hrskavica na mišjim modelima OA.

Metabolička regulacija i sastav tijela

Homolozi Drosophila dSdc i ljudski SDC4 uključeni su u energetsku homeostazu.

Multipli mijelom

Sindekan-1 se pojačano reguliše kod višestrukog mijeloma. Visoki nivoi izlučenog sindekana-1 u pacijentovom serumu obično su u korelacijama sa lošom prognozom.

Sindekan-1 je najviše proučavan od svih sindekana u istraživanju raka. Mnoge studije pokazale su da sindekan-1 ima važnu ulogu u napredovanju raka, a može se koristiti i kao biomarker raka. Naprimjer, ekspresija sindekana-1 je veća u koštanoj srži pacijenata koji boluju od multiplog mijeloma [9]. U jednoj objavljenoj studiji, ćelije koje eksprimiraju topljivi ektodomen sindekana-1 pospješuju rast i metastaze B-limfoidnih tumora ekstenzivnije od ćelija koje nose površinski sindekan-1 ili nemaju ekspresiju sindekana-1 [16]. Slično, ekspresija sindekana-1 povezana je sa niskom diferencijacijom u skvamoznom karcinomu glave i vrata [15].

Sindekan-1 je također povezan sa progresijom raka posredovanjem efekata faktora rasta u ćelijama. Naprimjer, ekspresija sindekana-1 je povećana kod duktusnih karcinoma dojke i povezana je s faktorima angiogeneze i limfangiogeneze [5]. Studije pacijenata oboljelih od karcinoma endometrija pokazale su da ovi pacijenti imaju povećanu ekspresiju sindekana-1, kao i da ekspresija ovog proteina pozitivno reguliše hiperplaziju endometrija koja može napredovati u karcinom endometrija [6].

Reference

• Götte, Martin; Kersting, Christian; Radke, Isabel; Kiesel, Ludwig; Wülfing, Pia (2007). "An expression signature of syndecan-1 (CD138), E-cadherin and c-met is associated with factors of angiogenesis and lymphangiogenesis in ductal breast carcinoma in situ". Breast Cancer Research. 9 (1): R8. doi:10.1186/bcr1641. PMC 1851383. PMID 17244359.
• Kim, H; Choi, DS; Chang, SJ; Han, JH; Min, CK; Chang, KH; Ryu, HS (2010). "The expression of syndecan-1 is related to the risk of endometrial hyperplasia progressing to endometrial carcinoma". Journal of Gynecologic Oncology. 21 (1): 50–55. doi:10.3802/jgo.2010.21.1.50. PMC 2849949. PMID 20379448.
• Mali, M; Andtfolk, H; Miettinen, HM; Jalkanen, M (1994). "Suppression of tumor cell growth by syndecan-1 ectodomain". Journal of Biological Chemistry. 269 (45): 27795–27798. doi:10.1016/S0021-9258(18)46853-6. PMID 7961703.
• Rapraeger A C (2000). "Syndecan-regulated receptor signaling". The Journal of Cell Biology. 149 (5): 995–998. doi:10.1083/jcb.149.5.995. PMC 2174822. PMID 10831602.
• Seidel, C; Børset, M; Hjertner, O; Cao, D; Abildgaard, N; Hjorth-Hansen, H; Sanderson, RD; Waage, A; Sundan, A (2000). "High levels of soluble syndecan-1 in myeloma-derived bone marrow: modulation of hepatocyte growth factor activity". Blood. 96 (9): 3139–3146. doi:10.1182/blood.V96.9.3139. PMID 11049995.
• Stanford, KI; Bishop, JR; Foley, EM; Gonzales, JC; Niesman, IR; Witztum, JL; Esko, JD (2009). "Syndecan-1 is the primary heparan sulfate proteoglycan mediating hepatic clearance of triglyceride-rich lipoproteins in mice". The Journal of Clinical Investigation. 119 (11): 3236–3245. doi:10.1172/JCI38251. PMC 2769193. PMID 19805913.
• Kim, CW; Goldberger, OA; Gallo, RL; Bernfield, M (1994). "Members of the syndecan family of heparan sulfate proteoglycans are expressed in distinct cell-, tissue-, and development-specific patterns". Molecular Biology of the Cell. 5 (7): 797–805. doi:10.1091/mbc.5.7.797. PMC 301097. PMID 7812048.
• Shin, J; Lee, W; Lee, D; Koo, BK; Han, I; Lim, Y; Woods, A; Couchman, JR; Oh, ES (2001). "Solution structure of the dimeric cytoplasmic domain of syndecan-4". Biochemistry. 40 (29): 8471–8478. doi:10.1021/bi002750r. PMID 11456484.
• Kato, M; Wang, H; Kainulainen, V; Fitzgerald, ML; Ledbetter, S; Ornitz, DM; Bernfield, M (1998). "Physiological degradation converts the soluble syndecan-1 ectodomain from an inhibitor to a potent activator of FGF-2". Nature Medicine. 4 (6): 691–697. doi:10.1038/nm0698-691. PMID 9623978. S2CID 10148022.
• Saunders, S; Jalkanen, M; O'Farrell, S; Bernfield, M (1989). "Molecular cloning of syndecan, an integral membrane proteoglycan". The Journal of Cell Biology. 108 (4): 1547–1556. doi:10.1083/jcb.108.4.1547. PMC 2115498. PMID 2494194.
• Anttonen, A; Kajanti, M; Heikkilä, P; Jalkanen, M; Joensuu, H (1999). "Syndecan-1 expression has prognostic significance in head and neck carcinoma". British Journal of Cancer. 79 (3–4): 558–564. doi:10.1038/sj.bjc.6690088. PMC 2362450. PMID 10027330.
• Yang, Y; Yaccoby, S; Liu, W; Langford, JK; Pumphrey, CY; Theus, A; Epstein, J; Sanderson, RD (2002). "Soluble syndecan-1 promotes growth of myeloma tumors in vivo". Blood. 100 (2): 610–617. doi:10.1182/blood.V100.2.610. PMID 12091355.

Vanjski linkovi

• MBInfo: Syndecans Arhivirano 16. 9. 2019. na Wayback Machine