Promjena imunoglobulinske klase

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Mehanizam rekombinacije prekidača klase koji omogućava promjenu izotipa u aktiviranim B-ćelijama.

Promjena klase imunolobulina, poznata i kao mijenjanje izotipa, izotipska komutacija ili rekombinacija klasnog prekidača (CSR) , je biološki mehanizam koji mijenja proizvodnju B-ćelija za stvarenje imunoglobulina iz jednog tipa u drugi, kao što je iz izotipa IgM na izotip IgG. Tokom ovog procesa, dio antitijela s konstantnom regijom teškog lanca se mijenja, ali njegovo varijabilno područje ostaje isto (izrazi "varijabilna" i "konstanta" odnose se na promjene ili nedostatak istog između antitijela koja ciljaju različite epitope). Kako se varijabilna regija ne mijenja, mijenjanje klase ne utiče na specifičnost antigena. Umjesto toga, antitijelo zadržava afinitet za iste antigene, ali može komunicirati s različitim efektornim molekulama.

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Promjena klase događa se nakon aktiviranja zrele B-ćelije preko njegove molekule vezane za membranu (ili B-ćelijski receptor) da bi se generirale različite klase antitijela, sve sa istim promenljivim domenima kao izvorno antitelo koje je generirano u nezreloj B-ćeliji tokom procesa (D) J rekombinacije, ali koji ima različite konstantne domene u svojim teškim lancima.[1]

Zrele neupotrebljene B-ćelije proizvode i IgM i IgD, koji su prva dva segmenta teškog lanca u imunoglobulinskom lokusu. Ove B-ćelije razmnožavaju se, nakon aktiviranja antigenom. Ako aktivirane B-ćelije naiđu na specifične signalne molekule putem svojih CD40 i citokinskih receptora (oba modulirana od putem T-pomoćne ćelije), podvrgavaju se promjeni klasa antitijela za stvaranje IgG, IgA ili IgE antitijela. Tokom ove prpmjene, konstantna regija teškog lanca imunoglobulina se mijenja, ali promjenjive regije, a time i antigena specifičnost, ostaju iste. To omogućava različitim ćelijama kćerima iz iste aktivirane B-ćelije da proizvode antitijela različitih izotipova ili pod-tipova (npr. IgG1, IgG2 itd.).[2]

Redoslijed egzona teškog lanca je slijedeći:

  • μ - IgM
  • δ - IgD
  • γ3 - IgG3
  • γ1 - IgG1
  • α1 - IgA1
  • γ2 - IgG2
  • γ4 - IgG4
  • ε - IgE
  • α2 - IgA2[3]

Promjena klase događa se mehanizmom koji se naziva vezanje rekombinacije prekidača klase (CSR). Rekombinacija klasnih prekidača je biološki mehanizam koji omogućava da se klasa antitijela proizvedena aktiviranom ćelijom mijenja tokom procesa poznatog kao izotipija ili promjena klase. Tokom CSR-a, dijelovi lokusa teškog lanca antitela se uklanjaju iz hromosoma, a genski segmenti koji okružuju izbrisani dio ponovo se spajaju kako bi zadržali funkciju gena za antitela različitih izotipova. Dvolančlani prekidi nastaju u DNK sa sačuvanim nukleotidnim motivima, nazvanim preklopnim (S) regijama, koji su uzvodno od genskog segmenata koji kodiraju konstantne regije antitijela teških lanaca; oni se javljaju u blizini svih gena konstantne regije teškog lanca, s izuzetkom δ-lanca. Takva DNK se naziva zarezana ili obilježena (DNK), a razbijena je na dva odabrana S-područja, djelovanjem niza enzima, uključujući Aktivacijom-induciranu (citidin) deaminazu (AID), uracil DNK-glikolazu i apirimidnu/apurinsku (AP)-endonukleazu.[4][5]

Intervencijska DNK između S-regija naknadno se briše iz kromosoma, uklanjajući neželjene μ ili δ konstantne regije egzona teškog lanca i omogućava supstituciju gena, γ, α ili ε konstantnog područja gena. Slobodni krajevi DNK ponovo se spajaju postupkom koji se zove nehomologno spajanje krajeva (NHEJ) za povezivanje egzona varijabilnog domena sa željenim nizom stalnih domena konstantnog domena teškog lanca antitijela.[6] U nedostatku spajanja nehomolognog kraja, slobodni krajevi DNK mogu se pridružiti alternativnim putem koji je pristran prema mikrohomologiji,[7] s izuzetkom µ i δ gena, B-ćelija se u bilo kom trenutku eksprimira samo jednim razredom antitijela.

Premda je rekombinacija klasnih prekidača uglavnom delecijski proces, preuređivanje hromosoma u "cis", može se pojaviti (u 10 do 20% slučajeva, ovisno o klasi Ig) kao interhromosomskaa translokacija koja rekombinira gene imunoglobulina teškog lanca iz obaju alela.[8][9]

Odgovorni citokini za promjenu klase[uredi | uredi izvor]

T-ćelijski citokini moduliraju klasu miša (tabela 1) i čovjeka (tabela 2). Ovi citokini mogu imati supresivne efekte na proizvodnju IgM.[10][11]

Odgovorne genske regulacijske sekvence[uredi | uredi izvor]

Pored vrlo ponavljajuće strukture ciljnih S regija, proces klasne promjene treba S regije najprije prepisati i spajati iz transkripata teških lanaca imunoglobulina (koji leže unutar introna). Pregradnja hromatina, dostupnost transkripcije i AID-a i sinapsa slomljenih S regija su pod nadzorom velikog super-pojačivača, smještenog više nizvodno od distalnog gena Calfa, 3'regulatorne regije (3'RR).[12] U nekim slučajevima se 3'RR super-pojačivač može sam ciljati AID-om i podvrgnuti prekidu DNK i spajanju sa Sμ, koji zatim deletira lokus teškog lanca Ig i definira lokus samoubistvene rekombinacije (LSR).[13]

Tabela 1: Promjena klase kod miša
T-ćelije Citokini Klase imunoglobulina
IgG1 IgG2a IgG2b IgG3 IgG4 IgE IgA
Th2 IL-4
IL-5
Th1 IFNγ
Treg TGFβ
IL-10[14]
Tabela 2: Promjena klase kod čovjeka
T-ćelije Citokini Klasa imunoglobulina
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE
Th2 IL-4
IL-5
Th1 IFNγ
Treg TGFβ
IL-10[15][16]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology, 1(1): e16.
  2. ^ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). "Evolution of isotype switching". Semin. Immunol. 16 (4): 257–75. doi:10.1016/j.smim.2004.08.005. PMID 15522624.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  3. ^ Parham, Peter (2015). The Immune System (4th izd.). Garland Science.
  4. ^ Durandy A (2003). "Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation". Eur. J. Immunol. 33 (8): 2069–73. doi:10.1002/eji.200324133. PMID 12884279.
  5. ^ Casali P, Zan H (2004). "Class switching and Myc translocation: how does DNA break?". Nat. Immunol. 5 (11): 1101–3. doi:10.1038/ni1104-1101. PMC 4625794. PMID 15496946.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  6. ^ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). "Roles of nonhomologous DNA end-joining, V(D)J recombination, and class switch recombination in chromosomal translocations". DNA Repair (Amst.). 5 (9–10): 1234–45. doi:10.1016/j.dnarep.2006.05.013. PMID 16793349.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  7. ^ Yan CT, Boboila C, Souza EK, Franco S, Hickernell TR, Murphy M, Gumaste S, Geyer M, Zarrin AA, Manis JP, Rajewsky K, Alt FW (2007). "IgH class switching and translocations use a robust non-classical end-joining pathway". Nature. 449 (7161): 478–82. doi:10.1038/nature06020. PMID 17713479.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  8. ^ Reynaud S, Delpy L, Fleury L, Dougier HL, Sirac C, Cogné M (2005). "Interallelic class switch recombination contributes significantly to class switching in mouse B cells". Journal of Immunology. 174 (10): 6176–83. doi:10.4049/jimmunol.174.10.6176. PMID 15879114.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  9. ^ Laffleur B, Bardet SM, Garot A, Brousse M, Baylet A, Cogné M (2014). "Immunoglobulin genes undergo legitimate repair in human B cells not only after cis- but also frequent trans-class switch recombination". Genes and Immunity. 15 (5): 341–6. doi:10.1038/gene.2014.25. PMID 24848929.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  10. ^ Janeway CA Jr.; Travers P; Walport M; Shlomchik MJ (2001). Immunobiology (5th izd.). Garland Publishing. ISBN 978-0-8153-3642-6. (via NCBI Bookshelf).
  11. ^ Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I (2006). Immunology, 7th ed., Philadelphia: Mosby Elsevier, ISBN 978-0-323-03399-2 (pbk.)
  12. ^ Pinaud E, Marquet M, Fiancette R, Péron S, Vincent-Fabert C, Denizot Y, Cogné M (2011). The IgH locus 3' regulatory region: pulling the strings from behind. Advances in Immunology. 110. str. 27–70. doi:10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8. ISBN 9780123876638. PMID 21762815.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  13. ^ Péron S, Laffleur B, Denis-Lagache N, Cook-Moreau J, Tinguely A, Delpy L, Denizot Y, Pinaud E, Cogné M (2012). "AID-driven deletion causes immunoglobulin heavy chain locus suicide recombination in B cells". Science. 336 (6083): 931–4. doi:10.1126/science.1218692. PMID 22539552.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  14. ^ Shparago, N.; Zelazowski, P.; Jin, L.; McIntyre, T. M.; Stuber, E.; Peçanha, L. M.; Kehry, M. R.; Mond, J. J.; Max, E. E. (1996-05-01). "IL-10 selectively regulates murine Ig isotype switching". International Immunology. 8 (5): 781–790. doi:10.1093/intimm/8.5.781. ISSN 0953-8178. PMID 8671667.
  15. ^ Brière F, Servet-Delprat C, Bridon JM, Saint-Remy JM, Banchereau J (February 1994). "Human interleukin 10 induces naive surface immunoglobulin D+ (sIgD+) B cells to secrete IgG1 and IgG3". The Journal of Experimental Medicine. 179 (2): 757–62. doi:10.1084/jem.179.2.757. PMC 2191366. PMID 8294883.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  16. ^ Malisan F, Brière F, Bridon JM, Harindranath N, Mills FC, Max EE, Banchereau J, Martinez-Valdez H (March 1996). "Interleukin-10 induces immunoglobulin G isotype switch recombination in human CD40-activated naive B lymphocytes". The Journal of Experimental Medicine. 183 (3): 937–47. doi:10.1084/jem.183.3.937. PMC 2192363. PMID 8642297.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]