Klonska anergija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu

Anergija – u imunobiologiji – je termin koji opisuje nedostatak reakcije tjelesnih odbrambenih mehanizama na strane supstance, a sastoji se od direktne indukcije tolerancije perifernih limfocita. Osoba u stanju anergije često ukazuje da imuni sistem nije u stanju uspostaviti normalan imunski odgovor na specifični antigen, obično autoantigen. Za limfocite se kaže da su anergični kada ne odgovore na svoj specifični antigen. Anergija je jedan od tri procesa koji induciraju toleranciju, modificirajući imunski sistem da spriječi samouništavanje (ostali su klonska delecija i imunoregulacija).[1]

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Ovaj fenomen je prvi put opisao Gustav Nossal, u B-limfocitima i nazvao ga klonska anergija. U ovom slučaju klonovi B-limfocita i dalje se mogu naći u cirkulaciji, ali nisu efikasni u postizanju imunskih odgovora. Kasnije su Ronald Schwartz i Marc Jenkins opisali sličan proces koji djeluje u T-limfocitu. Izgleda da mnogi virusii (HIV je najekstremniji primjer) iskorištavaju indukciju tolerancije imunskog sistema da bi izbjegli imunski sistem, iako suzbijanje specifičnih antigena vrši manje patogena Mycobacterium leprae.[2]

Na ćelijskoj razini, "anergija" je nesposobnost imunske ćelije da postavi potpuni odgovor na svoju metu. U imunskom sistemu cirkulirajuće ćelije koje se nazivaju limfociti formiraju primarnu armiju koja brani organizam od patogenih virisa, bakterija i parazita. Postoje dvije glavne vrste limfocita: T-limfocit i B-limfocit. Među milionima limfocita u ljudskom tijelu, samo je nekoliko zapravo specifičnih za bilo koji infektivni uzročnik. U vrijeme infekcije, tih nekoliko ćelija mora se aktivirati i dopustiti im da se brzo razmnožavaju. Ovaj postupak – nazvan "klonska ekspanzija" – omogućava tijelu da brzo mobilizira armiju klonova, kad i gdje je potrebno. Takav imunski odgovor je anticipiran, a njegova specifičnost je osigurana postojećim klonovima limfocita, koji se šire kao odgovor na specifični antigen (proces nazvan "klonska selekcija"). Ova specifična klonska armija tada se bori protiv patogena, dok se tijelo ne oslobodi infekcije. Nakon čišćenja infekcije, klonovi koji više nisu potrebni prirodno odumiru.

Međutim, mali broj limfocita tjelesne armije može reagirati s proteinima koji su normalno prisutni u zdravom tijelu. Klonska ekspanzija tih ćelija može dovesti do autoimunih bolesti, pri čemu tijelo napada samo sebe. Da bi se spriječio ovaj proces, limfociti imaju svojstven mehanizam “kontrole kvaliteta”. On isključuje sposobnost limfocita da se razmnožavaju, ako se pokaže da je okidač za ekspanziju vlastiti protein. Anergija T-ćelija može nastati kada one ne dobiju odgovarajuću kostimulaciju u prisustvu prepoznatljivog specifičnog antigena.[2] Anergija B-ćelija može se inducirati izlaganjem topivom cirkulirajućem antigenu i često je označen silaznom regulacijom površinske IgM ekspresije i djelomičnom blokadom unutarćelijske signalizacije tih puteva.

Molekulski mehanizam indukcije anergije u T-limfocitima[uredi | uredi izvor]

Stimulacija ćelijskog receptora (TCR) zajedno s kostimulatornim receptorima T-limfocita pokreće se uravnotežena aktivaciju svih signalnih puteva T-ćelije (puna stimulacija T-ćelija). U ovom slučaju, pored ostalih puteva, TCR aktivira kalcij-ovisni signal koji je ovisan o kalciju limfocita. To dovodi do povećanja koncentracije unutarćelijskih Ca+II . Pod tim uslovima, fosfataza ovisna o kalciju, kalcineurin uklanja fosfate transkripcijskog faktora NFAT, koji se tada translociraju u jedro.

Pored toga, tokom potpune stimulacije T-ćelija kostimulatorni receptor CD28 aktivira PI3K ili druge puteve koji na kraju dovedu do povećanja nuklearnih razina rel, NF-κB i AP-1 (faktori transkripcije) mnogo više nego samo TCR aktivacijom.[3] AP-1, fos/jun (heterodimer), dalje heterodimerizira NFAT formiirajući transkripcijski complex koji promovira transkripciju T-ćelija, produktivni odgovor asociranih gena.[4] Those are for example IL-2 and its receptor.[4]

Suprotno tome, signalizacija TCR, bez kostimulacijskih receptora dovoljno aktivira samo kalcijev krak signalizacije koji vodi samo do aktiviranja [[NFAT-a Međutim, bez potrebne indukcije AP-1 drugim putevima, aktivirani NFAT ne može formirati transkripcijski kompleks s AP-1, kao što se događa tokom potpune aktivacije T-ćelije (produktivan odgovor). U ovom slučaju NFAT homodimerizuje (komplekse sa sobom), djelujući kao faktor transkripcije koji, umjesto toga, izaziva anergiju u limfocitima.[5]

NFAT homodimeri direktno su odgovorni za ekspresiju gena povezanih s anergijom, poput ubikvitin ligaze GRAIL ili proteaze kaspaza 3.[5] Štaviše, nivoi ekspresije IL-2, ali i naprimjer TNFα i IFNγ, tipski za produktivni odgovor, aktivno se smanjuju u anergiranom [3] Anergizirane ćelije imaju tendenciju da proizvode protivupalni IL-10.[4] U T-ćelijama postoje tri NFAT-proteina: NFAT1, NFAT2 i NFAT4 pa je očito su neki do neke mjere suvišni.[5]

Stoga, kada je antigen pravilno predstavljen T-limfocitima ćelijom koja predstavlja antigen (APC), a koja prezentira antigen na MHC II, aktiviraju kostimulacijske receptorske ćelije, T-limfocite i podvrgavaju se produktivnom odgovoru. Međutim, kada ćelija komunicira s antigenom koji se nije predstavio APC, to vrlo vjerovatno nije antigen protiv kojeg treba dati imunski odgovor, T-ćelija podvrgava se anergiji. Pokazano je i da određeni antigeni pravilno predstavljeni u APC-ima induciraju samo slabu ćelijsku aktivaciju. Ovaj slabi podražaj još uvijek dovoljno aktivira NFAT, ali ne I AP-1 , čime se anergistički odgovor događa čak i sa kostimulacijom.[5] Snažna stimulacija T-ćelija ili IL-2 ili TCR / kostimulatorni receptori mogu razbiti anergiju.[3][4]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Anergija se može iskoristiti za terapijske svrhe. Imunski odgovor na transplantaciju organa i tkiva mogao bi se smanjiti bez slabljenja cijelog imunskog sistema – nuspojava imunosupresivnih lijekova poput ciklosporina. Anergija se takođe može koristiti za izazivanje aktiviranih limfocita da ne odgovore na autoimune bolesti poput diabetes melitus, multipla skleroza i reumatoidni artritis. Isto tako, sprečavanje anergije kao odgovora za rast tumora može pomoći u odgovorima protiv samih tumora.[6] Može se koristiti i za imunoterapijsko liječenje alergija.[7]

Dominantna tolerancija[uredi | uredi izvor]

Dominantna i recesivna tolerancija su oblici periferne tolerancije (druga tolerancija pored periferne je centralna tolerancija). Tamo gdje je takozvana recesivna tolerancija povezana s gore navedenim anergiziranim limfocitima, u dominantnom obliku tolerancije, iz nekorištene T-ćelije razvijaju se specijalizirane T-reg ćelije koje aktivno slabe imunski odgovor T-limfocita. Slično kao kod recesivne tolerancije, također je važna i neprilagođena NFAT-signalizacija U slučaju T-reg indukcije, put NFAT aktivira drugi faktor transkripcije – FOXP3,[8] koji je marker T-reg i sudjeluje u njihovom genetičkom programu[4][9]

Testiranje[uredi | uredi izvor]

Sistem „Multitest Mérieux“ ili „CMI Multitest“ (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia), Rim, Italija, korišten je kao opći test nivoa ćelijske imunosti. To je intradermni test reaktivnosti kože (sličan je tuberkulinski test), u kojem se koristi kontrola (glicerol sa sedam antigena bakterijskog ili gljivičnog porijekla (tetanus-toksoid, tuberkulin, difterija, streptokoke, kandida, trikofiton i proteus).

U ovom testu, reakcije su kategorizirane prema broju antigena koji izazivaju odgovor i zbir kožnih odgovora na svih sedam antigena. Ovdje je anergija definirana kao područje reaktivnosti kože od 0–1 mm, hipoergija kao reakcija od 2–9 mm u odgovoru na amanje od tri antigena, normergija kao reakcija na 10–39 mm ili tri i više antigena, a hiperergija za reakciju od 40 mm ili više.[10][11][12]

Eksperimentalni pristupi proučavanju anergije[uredi | uredi izvor]

Za proučavanje anergije mogu se upotrijebiti različite kemikalije koje induciraju / inhibiraju opisane signalne putove T-stanica. Anergija u [T ćeliji] može biti inducirana s Ionomicin, ionoforom koji može umjetno podići unutarćelijsku koncentraciju kalcij jona.

Suprotno tome, Ca+II helatori kao što su EGTA) mogu sekvencirati kalcijeve ione, što im onemogućuje da izazovu anergiju. Blokiranje puta koji vodi do anergije može se izvršiti i ciklosporinom A, koji je sposoban da inhibira kalcineurin – fosfatazu koja je odgovorna za defosforilaciju NFAT-zasnovnog aktiviranja PMA, forbol 12-miristat 13-acetat, skupa sa ionomicinom, upotrebljava se za indukciju pune aktivacije T-ćelija, oponašanjem signala koje prirodno daje T-ćelijski receptor (TCR, aktivacijom kostimulatornih receptora.[3]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Schwartz, Ronald H. (1993). "T Cell Anergy". Scientific American. 269 (2): 61–71.
  2. ^ a b Janeway, Charles; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark (2001). Immunobiology; Fifth Edition. New York and London: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.
  3. ^ a b c d Macián, Fernando; García-Cózar, Francisco; Im, Sin-Hyeog.; Horton, Heidi F.; Byrne, Michael C.; Rao, Anjana (2002). "Transcriptional Mechanisms Underlying Lymphocyte Tolerance". Cell. 109 (6): 719–731. doi:10.1016/S0092-8674(02)00767-5. PMID 12086671.
  4. ^ a b c d e Rudensky, Alexander Y.; Gavin, Marc; Zheng, Ye (2006). "FOXP3 and NFAT: Partners in Tolerance". Cell. 126 (2): 253–256. doi:10.1016/j.cell.2006.07.005. PMID 16873058.
  5. ^ a b c d Soto-Nieves, Noemi; Puga, Irene; Abe, Brian T.; Bandyopadhyay, Sanmay; Baine, Ian; Rao, Anjana; Macián, Fernando (2009). "Transcription complexes formed by NFAT dimers regulate the induction of T cell tolerance". J. Exp. Med. 206 (4): 867–876. doi:10.1084/jem.20082731. PMC 2715123. PMID 19307325.
  6. ^ Saibil, Samuel D.; Deenick, Elissa K.; Ohashi, Pamela S. (2007). "The sound of silence: modulating anergy in T lymphocytes". Current Opinion in Immunology. 19 (6): 658–664. doi:10.1016/j.coi.2007.08.005. PMID 17949964.
  7. ^ Rolland, J; O'Hehir, R (1998). "Immunotherapy of allergy: anergy, deletion, and immune deviation". Curr Opin Immunol. 10 (6): 640–5. doi:10.1016/s0952-7915(98)80082-4.
  8. ^ Tone, Yiukiko; Furuuchi, Keiji; Kojima, Yoshitsugu; Tykocinski, Mark L.; Greene, Mark I.; Tone, Masahide (2008). "Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer". Nature Immunology. 9 (2): 194–202. doi:10.1038/ni1549. PMID 18157133.
  9. ^ Kleaiter N, Hermann; Baier, Gottfried (2010). "NFAT pulls the strings during CD4+ T helper cell effector functions". Blood. 115 (15): 2989–97. doi:10.1182/blood-2009-10-233585. PMID 20103781.
  10. ^ Müller, Nicole; Schneider, Th; Zeitz, M; Marth, Th (2001). "Whipple's disease: new aspects in pathogenesis and diagnoses" (PDF). Acta Endoscopica. 31: 243–253.
  11. ^ Spornraft, P.; Fröschl, M.; Ring, J.; Meurer, M.; Goebel, F.-D.; Ziegler-Heitbrock, H.W.L.; Riethmüller, G.; Braun-Falco, O. (1988). "T4/T8 ratio and absolute T4 cell numbers in different clinical stages of Kaposi's sarcoma in AIDS" (PDF). British Journal of Dermatology. 119: 1–9. doi:10.1111/j.1365-2133.1988.tb07095.x. Arhivirano s originala (PDF), 11. 6. 2011.
  12. ^ De Flora, S.; Grassi, C.; Carati, L. (1997). "Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment" (PDF). Eur Respir J. 10 (7): 1535–1541. doi:10.1183/09031936.97.10071535. PMID 9230243.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]