JAG1
Nazubljeni zarezni protein 1 (JAG1) jest jedan od pet površinskih proteina ćelija (liganda), koji stupaju u interakciju sa četiri receptora na putu sisarske zarezne signalizacije. Signalni zarezni put je visoko konzervirani put koji funkcionira za uspostavljanje i regulaciju odluka o sudbini ćelija u mnogim organskim sistemima. Kada se dese interakcije JAG1-NOTCH (receptor-ligand), aktivira se kaskada proteolitskog cijepanja što rezultira aktivacijom transkripcije za ciljne nizvodne gene. Smješten na ljudskom hromosomu 20, gen JAG1 eksprimiran je u više organskih sistema u tijelu i uzrokuje autosomno dominantni poremećaj Alagilleov sindrom (ALGS) koji je rezultat gubitka funkcije mutacije unutar gena. JAG1 je takođe označen kao CD339 (klaster diferencijacije 339).
Struktura i funkcija[uredi | uredi izvor]
JAG1 je prvi put identificiran kao ligand koji je bio u stanju da aktivira zarezne receptore kada je kloniran u pacova 1995. godine.[5] Nalazi se na citogenetičkoj poziciji 20p12.2 i genomskoj lokaciji (GRCh37) chr20:10,618,331-10,654,693 on the human chromosome 20.[6] Struktura proteina JAG1 uključuje malu unutarćelijsku komponentu, transmembranski motiv, a nastavlja se vanćelijskom regijom koja sadrži sekvencu bogatu cisteinom, 16 ponavljanja sličnih EGF-u, DSL domen, i na kraju signalni peptid u ukupnoj dužini od 1.218 aminokiselina koje kodira preko 26 egzona.[7]
Protein JAG1 kodiran sa JAG1, ljudski je homolog nazubljenog proteina u rodu Drosophila.[5] Ljudski JAG1 jedan je od pet liganada za receptore u signalnom putu NOTCH koji pomaže u određivanju ćelijske sudbine i aktivan je u mnogim razvojnim fazama. Vanćelijska komponenta proteina JAG1 fizički komunicira sa svojim odgovarajućim zareznim (Notch) receptorima. Ova interakcija pokreće kaskadu proteolitskog cijepanja, što dovodi do toga da se izvorni NOTCH unutarćelijsi domen prebaci u ćelijsko jedro, što dovodi do aktivacije različitih ciljnih gena.[8][9][10][11]
- Aminokiselinska sekvenca
MRSPRTRGRSGRPLSLLLALLCALRAKVCGASGQFELEILSMQNVNGELQ NGNCCGGARNPGDRKCTRDECDTYFKVCLKEYQSRVTAGGPCSFGSGSTP VIGGNTFNLKASRGNDRNRIVLPFSFAWPRSYTLLVEAWDSSNDTVQPDS IIEKASHSGMINPSRQWQTLKQNTGVAHFEYQIRVTCDDYYYGFGCNKFC RPRDDFFGHYACDQNGNKTCMEGWMGPECNRAICRQGCSPKHGSCKLPGD CRCQYGWQGLYCDKCIPHPGCVHGICNEPWQCLCETNWGGQLCDKDLNYC GTHQPCLNGGTCSNTGPDKYQCSCPEGYSGPNCEIAEHACLSDPCHNRGS CKETSLGFECECSPGWTGPTCSTNIDDCSPNNCSHGGTCQDLVNGFKCVC PPQWTGKTCQLDANECEAKPCVNAKSCKNLIASYYCDCLPGWMGQNCDIN INDCLGQCQNDASCRDLVNGYRCICPPGYAGDHCERDIDECASNPCLNGG HCQNEINRFQCLCPTGFSGNLCQLDIDYCEPNPCQNGAQCYNRASDYFCK CPEDYEGKNCSHLKDHCRTTPCEVIDSCTVAMASNDTPEGVRYISSNVCG PHGKCKSQSGGKFTCDCNKGFTGTYCHENINDCESNPCRNGGTCIDGVNS YKCICSDGWEGAYCETNINDCSQNPCHNGGTCRDLVNDFYCDCKNGWKGK TCHSRDSQCDEATCNNGGTCYDEGDAFKCMCPGGWEGTTCNIARNSSCLP NPCHNGGTCVVNGESFTCVCKEGWEGPICAQNTNDCSPHPCYNSGTCVDG DNWYRCECAPGFAGPDCRININECQSSPCAFGATCVDEINGYRCVCPPGH SGAKCQEVSGRPCITMGSVIPDGAKWDDDCNTCQCLNGRIACSKVWCGPR PCLLHKGHSECPSGQSCIPILDDQCFVHPCTGVGECRSSSLQPVKTKCTS DSYYQDNCANITFTFNKEMMSPGLTTEHICSELRNLNILKNVSAEYSIYI ACEPSPSANNEIHVAISAEDIRDDGNPIKEITDKIIDLVSKRDGNSSLIA AVAEVRVQRRPLKNRTDFLVPLLSSVLTVAWICCLVTAFYWCLRKRRKPG SHTHSASEDNTTNNVREQLNQIKNPIEKHGANTVPIKDYENKNSKMSKIR THNSEVEEDDMDKHQQKARFAKQPAYTLVDREEKPPNGTPTKHPNWTNKQ DNRDLESAQSLNRMEYIV
O: Alanin
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
P: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Profil ekspresije i studije miša[uredi | uredi izvor]
Studije fkuorescentne hibridizacije in situ i uslovnog nokautiranja gena pomogle su da se demonstrira uloga „JAG1“ u razvoju i njeni efekti na različite organske sisteme. Kod ljudi, JAG1 ima široku ekspresiju u mnogim tipovima tkiva, uključujući pankreas, srce, placentu, prostatu, pluća, bubrege, timus, testise i leukocite kod odraslih osoba.[12] U razvijajućen embrionu u ekspresija JAG1 koncentrirana je oko plućne arterije, mezokarda, distalnog kardiološkog odvodnog trakta, glavnih arterija, metanefrosa, granatih lukova, pankreasa, portne vene i otocista.[12] Općenito, obrasci ekspresije JAG1 koreliraju sa organskim sistemima pogođenim ALGS-om, iako je važno napomenuti da svi+a tkiva u kojima se eksprimira JAG1 ne utiču na ALGS. U novije vrijeme utvrđeno je da je ekspresija JAG1 promijenjena kod pacijenata sa rakom dojke i adrenokorteksnim karcinomom.[13][14]
Modeli miša kod kojih je (recesivni) gen Jag1 isključen u određenim tkivima (uslovni nokaut modeli miša) korišteni su za proučavanje uloge Jag1 u mnogim područjima specifičnim za tkivo. Iako se pokazalo da su homozigotne delecije Jag1 smrtonosne kod embriona miševa, a heterozigotne delecije mogu pokazati samo ograničeni fenotip (uključujući oko); haploinsuficijentni miševi za oba Jag1 i Notch2 prisutni su s ALGS fenotipom.[15] Uvjetno nokautiranje gena u modelima miša s Jag1 mutacijama usmjerenim na portnu venu , mezenhim, endotel i kranijskii nervni greben svi pokazuju karakteristike klasične ekspresije onima kod osoba s ALGS-om, ističući ulogu ovog tkiva u porijeklu bolesti [16][17][18][19][20]
Fenotip bolesti[uredi | uredi izvor]
ALGS je autosomno dominantni multi-sistemski poremećaj koji pogađa nekoliko tjelesnih sistema, uključujući jetru, srce, skelet, oko, strukturu lica, bubrege i vaskularni sistem. Klinički najvažnije zabrinutosti proizlaze iz problema sa jetrom, srcem, cirkulacijskim sistemima ili bubrezima. Prvo je otkriveno da su mutacije u JAG1 odgovorne za ALGS, u i Dječijoj bolnici u Filadelfiji i Nacionalnom institutu za zdravstvo, 1997.[6] Pacijenti koji su klinički u skladu s poremećajem obično imaju mutaciju u JAG1 (94%), dok 2% imaju mutaciju u NOTCH2.[21] Preko polovine osoba sa mutacijama u genu nije ga naslijedilo ni od jednog roditelja, pa tako ima mutaciju de novo.[21][22] Tipovi mutacija JAG1 uključuju skraćivanje bjelančevina (mjesto prerade, pomicanje okvira i nonsens, misens mutacije i delecije cijelih gena, što čini 80%, odnosno 7%, i 12%. Budući da svi tipovi mutacija dovode do fenotipa pacijenta, smatra se da je haploinsuficijencija JAG1 vjerovatni mehanizam djelovanja bolesti.[23][24][25]
Iako nekii mogu imati niz tipova mutacija u JAG1 , sve poznate mutacije dovode do gubitka funkcije jedne kopije i nema korelacije između tipa ili lokacije mutacije i težine bolesti. Iako osobe s ALGS imaju nekoliko pogođenih tjelesnih sistema, postoji podskup osoba s mutacijama JAG1 koje se javljaju sa Fallotovum tetralogijom/plućnom stenozom koje ne pokazuju ostale kliničke znakove sindroma.[26] S obzirom na varijabilnu ekspresivnost bolesti, mogu biti prisutni i drugi genetički ili ekološki modifikatori izvan originalne mutacije JAG1.
U novije vrijeme promjene u izražavanju JAG1 implicirane su u mnoge vrste karcinoma. Konkretno, regulacija JAG1 korelirana je i sa lošim ukupnim stopama preživljavanja od raka dojke i sa pojačanom proliferacijom tumora kod pacijenata sa adrenokortsksnim karcinomom.[13][27][28][29]
Također pogledajte[uredi | uredi izvor]
- Zarezna signalizacija
- Alagilleov sindrom
- Autosomno nasljeđivanje
- Haploinsuficijencija
- Hibridizacija in situ
- Uslovni nokaut gena
- Klaster diferencijacije
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000101384 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027276 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Lindsell CE, Shawber CJ, Boulter J, Weinmaster G (1995). "Jagged: a mammalian ligand that activates Notch1". Cell. 80 (6): 909–17. doi:10.1016/0092-8674(95)90294-5. PMID 7697721.
- ^ a b Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, Piccoli DA, Meltzer PS, Spinner NB, Collins FS, Chandrasekharappa SC (1997). "Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome". Nat. Genet. 16 (3): 235–42. doi:10.1038/ng0797-235. PMID 9207787. S2CID 5775213.
- ^ Guarnaccia C, Pintar A, Pongor S (2004). "Exon 6 of human Jagged-1 encodes an autonomously folding unit". FEBS Lett. 574 (1–3): 156–60. doi:10.1016/j.febslet.2004.08.022. PMID 15358557.
- ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Hirai H (2000). "Physical interaction of Delta1, Jagged1, and Jagged2 with Notch1 and Notch3 receptors". Biochem. Biophys. Res. Commun. 276 (1): 385–9. doi:10.1006/bbrc.2000.3469. PMID 11006133.
- ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Takahashi T, Hirai H (juli 2001). "Manic fringe and lunatic fringe modify different sites of the Notch2 extracellular region, resulting in different signaling modulation". J. Biol. Chem. 276 (28): 25753–8. doi:10.1074/jbc.M103473200. PMID 11346656.
- ^ Shimizu K, Chiba S, Kumano K, Hosoya N, Takahashi T, Kanda Y, Hamada Y, Yazaki Y, Hirai H (novembar 1999). "Mouse jagged1 physically interacts with notch2 and other notch receptors. Assessment by quantitative methods". J. Biol. Chem. 274 (46): 32961–9. doi:10.1074/jbc.274.46.32961. PMID 10551863.
- ^ Shimizu K, Chiba S, Hosoya N, Kumano K, Saito T, Kurokawa M, Kanda Y, Hamada Y, Hirai H (septembar 2000). "Binding of Delta1, Jagged1, and Jagged2 to Notch2 Rapidly Induces Cleavage, Nuclear Translocation, and Hyperphosphorylation of Notch2". Mol. Cell. Biol. 20 (18): 6913–22. doi:10.1128/MCB.20.18.6913-6922.2000. PMC 88767. PMID 10958687.
- ^ a b Jones EA, Clement-Jones M, Wilson DI (2000). "JAGGED1 expression in human embryos: correlation with the Alagille syndrome phenotype". J. Med. Genet. 37 (9): 658–62. doi:10.1136/jmg.37.9.658. PMC 1734694. PMID 10978356.
- ^ a b Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE (2005). "High-level coexpression of JAG1 and NOTCH1 is observed in human breast cancer and is associated with poor overall survival". Cancer Res. 65 (18): 8530–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1069. PMID 16166334.
- ^ Simon DP, Giordano TJ, Hammer GD (2012). "Upregulated JAG1 enhances cell proliferation in adrenocortical carcinoma". Clin. Cancer Res. 18 (9): 2452–64. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2371. PMC 3848076. PMID 22427350.
- ^ McCright B, Lozier J, Gridley T (2002). "A mouse model of Alagille syndrome: Notch2 as a genetic modifier of Jag1 haploinsufficiency". Development. 129 (4): 1075–82. PMID 11861489.
- ^ Loomes KM, Underkoffler LA, Morabito J, Gottlieb S, Piccoli DA, Spinner NB, Baldwin HS, Oakey RJ (1999). "The expression of Jagged1 in the developing mammalian heart correlates with cardiovascular disease in Alagille syndrome". Hum. Mol. Genet. 8 (13): 2443–9. doi:10.1093/hmg/8.13.2443. PMID 10556292.
- ^ Hofmann JJ, Briot A, Enciso J, Zovein AC, Ren S, Zhang ZW, Radtke F, Simons M, Wang Y, Iruela-Arispe ML (2012). "Endothelial deletion of murine Jag1 leads to valve calcification and congenital heart defects associated with Alagille syndrome". Development. 139 (23): 4449–60. doi:10.1242/dev.084871. PMC 3509736. PMID 23095891.
- ^ Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H, Radtke F, Weinmaster G, Iruela-Arispe ML (2010). "Jagged1 in the portal vein mesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insights into Alagille syndrome". Development. 137 (23): 4061–72. doi:10.1242/dev.052118. PMC 2976287. PMID 21062863.
- ^ High FA, Lu MM, Pear WS, Loomes KM, Kaestner KH, Epstein JA (2008). "Endothelial expression of the Notch ligand Jagged1 is required for vascular smooth muscle development". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (6): 1955–9. Bibcode:2008PNAS..105.1955H. doi:10.1073/pnas.0709663105. PMC 2538864. PMID 18245384.
- ^ Humphreys R, Zheng W, Prince LS, Qu X, Brown C, Loomes K, Huppert SS, Baldwin S, Goudy S (2012). "Cranial neural crest ablation of Jagged1 recapitulates the craniofacial phenotype of Alagille syndrome patients". Hum. Mol. Genet. 21 (6): 1374–83. doi:10.1093/hmg/ddr575. PMC 3465692. PMID 22156581.
- ^ a b Krantz ID, Colliton RP, Genin A, Rand EB, Li L, Piccoli DA, Spinner NB (1998). "Spectrum and frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families". Am. J. Hum. Genet. 62 (6): 1361–9. doi:10.1086/301875. PMC 1377154. PMID 9585603.
- ^ Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, Morrissette JJ, Sanchez-Lara PA, Sanchez P, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB (2006). "Jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome: increasing the mutation detection rate". Hum. Mutat. 27 (5): 436–43. doi:10.1002/humu.20310. PMID 16575836. S2CID 45080348.
- ^ Penton AL, Leonard LD, Spinner NB (2012). "Notch signaling in human development and disease". Semin. Cell Dev. Biol. 23 (4): 450–7. doi:10.1016/j.semcdb.2012.01.010. PMC 3638987. PMID 22306179.
- ^ Morrissette JD, Colliton RP, Spinner NB (2001). "Defective intracellular transport and processing of JAG1 missense mutations in Alagille syndrome". Hum. Mol. Genet. 10 (4): 405–13. doi:10.1093/hmg/10.4.405. PMID 11157803.
- ^ Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O, Hadchouel M, Meunier-Rotival M (1999). "Mutations in JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome". Gastroenterology. 116 (5): 1141–8. doi:10.1016/S0016-5085(99)70017-X. PMID 10220506.
- ^ Bauer RC, Laney AO, Smith R, Gerfen J, Morrissette JJ, Woyciechowski S, Garbarini J, Loomes KM, Krantz ID, Urban Z, Gelb BD, Goldmuntz E, Spinner NB (2010). "Jagged1 (JAG1) mutations in patients with tetralogy of Fallot or pulmonic stenosis". Hum. Mutat. 31 (5): 594–601. doi:10.1002/humu.21231. PMC 2914103. PMID 20437614.
- ^ Dickson BC, Mulligan AM, Zhang H, Lockwood G, O'Malley FP, Egan SE, Reedijk M (2007). "High-level JAG1 mRNA and protein predict poor outcome in breast cancer". Mod. Pathol. 20 (6): 685–93. doi:10.1038/modpathol.3800785. PMID 17507991.
- ^ Li D, Masiero M, Banham AH, Harris AL (2014). "The notch ligand JAGGED1 as a target for anti-tumor therapy". Front Oncol. 4: 254. doi:10.3389/fonc.2014.00254. PMC 4174884. PMID 25309874.
- ^ Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, Coleman RL, Gershenson DM, Jaffe RB, Birrer MJ, Sood AK (2007). "Gene alterations identified by expression profiling in tumor-associated endothelial cells from invasive ovarian carcinoma". Cancer Res. 67 (4): 1757–68. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3700. PMID 17308118.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Piccoli DA, Spinner NB (2002). "Alagille syndrome and the Jagged1 gene". Semin. Liver Dis. 21 (4): 525–34. doi:10.1055/s-2001-19036. PMID 11745040.
- Lindsell CE, Boulter J, diSibio G, Gossler A, Weinmaster G (1997). "Expression patterns of Jagged, Delta1, Notch1, Notch2, and Notch3 genes identify ligand-receptor pairs that may function in neural development". Mol. Cell. Neurosci. 8 (1): 14–27. doi:10.1006/mcne.1996.0040. PMID 8923452. S2CID 8058790.
- Zimrin AB, Pepper MS, McMahon GA, Nguyen F, Montesano R, Maciag T (1997). "An antisense oligonucleotide to the notch ligand jagged enhances fibroblast growth factor-induced angiogenesis in vitro". J. Biol. Chem. 271 (51): 32499–502. doi:10.1074/jbc.271.51.32499. PMID 8955070.
- Li L, Krantz ID, Deng Y, Genin A, Banta AB, Collins CC, Qi M, Trask BJ, Kuo WL, Cochran J, Costa T, Pierpont ME, Rand EB, Piccoli DA, Hood L, Spinner NB (1997). "Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch1". Nat. Genet. 16 (3): 243–51. doi:10.1038/ng0797-243. PMID 9207788. S2CID 8794354.
- Oda T, Elkahloun AG, Meltzer PS, Chandrasekharappa SC (1997). "Identification and cloning of the human homolog (JAG1) of the rat Jagged1 gene from the Alagille syndrome critical region at 20p12". Genomics. 43 (3): 376–9. doi:10.1006/geno.1997.4820. PMID 9268641.
- Li L, Milner LA, Deng Y, Iwata M, Banta A, Graf L, Marcovina S, Friedman C, Trask BJ, Hood L, Torok-Storb B (1998). "The human homolog of rat Jagged1 expressed by marrow stroma inhibits differentiation of 32D cells through interaction with Notch1". Immunity. 8 (1): 43–55. doi:10.1016/S1074-7613(00)80457-4. PMID 9462510.
- Hock B, Böhme B, Karn T, Yamamoto T, Kaibuchi K, Holtrich U, Holland S, Pawson T, Rübsamen-Waigmann H, Strebhardt K (1998). "PDZ-domain-mediated interaction of the Eph-related receptor tyrosine kinase EphB3 and the ras-binding protein AF6 depends on the kinase activity of the receptor". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (17): 9779–84. Bibcode:1998PNAS...95.9779H. doi:10.1073/pnas.95.17.9779. PMC 21413. PMID 9707552.
- Gray GE, Mann RS, Mitsiadis E, Henrique D, Carcangiu ML, Banks A, Leiman J, Ward D, Ish-Horowitz D, Artavanis-Tsakonas S (1999). "Human Ligands of the Notch Receptor". Am. J. Pathol. 154 (3): 785–94. doi:10.1016/S0002-9440(10)65325-4. PMC 1866435. PMID 10079256.
- Bash J, Zong WX, Banga S, Rivera A, Ballard DW, Ron Y, Gélinas C (1999). "Rel/NF-kappaB can trigger the Notch signaling pathway by inducing the expression of Jagged1, a ligand for Notch receptors". EMBO J. 18 (10): 2803–11. doi:10.1093/emboj/18.10.2803. PMC 1171361. PMID 10329626.
- Pilia G, Uda M, Macis D, Frau F, Crisponi L, Balli F, Barbera C, Colombo C, Frediani T, Gatti R, Iorio R, Marazzi MG, Marcellini M, Musumeci S, Nebbia G, Vajro P, Ruffa G, Zancan L, Cao A, DeVirgilis S (2000). "Jagged-1 mutation analysis in Italian Alagille syndrome patients". Hum. Mutat. 14 (5): 394–400. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(199911)14:5<394::AID-HUMU5>3.0.CO;2-1. PMID 10533065.
- Wong MK, Prudovsky I, Vary C, Booth C, Liaw L, Mousa S, Small D, Maciag T (2000). "A non-transmembrane form of Jagged-1 regulates the formation of matrix-dependent chord-like structures". Biochem. Biophys. Res. Commun. 268 (3): 853–9. doi:10.1006/bbrc.2000.2173. PMID 10679295.
- Heritage ML, MacMillan JC, Colliton RP, Genin A, Spinner NB, Anderson GJ (2000). "Jagged1 (JAG1) mutation detection in an Australian Alagille syndrome population". Hum. Mutat. 16 (5): 408–16. doi:10.1002/1098-1004(200011)16:5<408::AID-HUMU5>3.0.CO;2-9. PMID 11058898.
- Karanu FN, Murdoch B, Gallacher L, Wu DM, Koremoto M, Sakano S, Bhatia M (2000). "The Notch Ligand Jagged-1 Represents a Novel Growth Factor of Human Hematopoietic Stem Cells". J. Exp. Med. 192 (9): 1365–72. doi:10.1084/jem.192.9.1365. PMC 2193352. PMID 11067884.
Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]
- GeneReviews/NCBI/UW/NIH entry on Alagille syndrome
- OMIM entries on Alagille syndrome
- JAG1 protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Alagilleov sindrom