Spinalna mišićna atrofija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Kičmena mišićna atrofija
(Spinalna mšićna atrofija)
(Autosomna recesivna proksimalna kičmena mišićna atrofija
(Kičmena mišićna atrofija 5q)
Polio spinal diagram-en.svg
Lokacija neurona zahvaćenih spinalnom mišićnom atrofijom u kičmenoj moždini
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10G12.0-G12.1
ICD-9335.0-335.1
OMIM253300 OMIM: 253550 OMIM: 253400 OMIM: 271150
DiseasesDB14093
MedlinePlus000996
eMedicineSpinal Muscular Atrophy
Spinal Muscle Atrophy
Kugelberg–Welander SMA
MeSHD014897
GeneReviewsSpinal Muscular Atrophy

Definicija[uredi | uredi izvor]

Kičmena mišićna distrofija, uobičajeno spinalna mišićna atrofija (SMA) je rijedak neuromuskularni poremećaj koji rezultira gubitkom motornih neurona i progresivnim slabljenjem mišića.[3][4][5] Obično se dijagnosticira u dobi puzanje ili ranom djetinjstvu i ako se ne liječi, najčešći je genetički uzrok smrti novorođenčadi.[6] Može se pojaviti i kasnije u životu i tada imati blaži tok bolesti. Zajednička karakteristika je progresivna slabost voljnih mišića, pri čemu su prvozahvaćeni ruke, noge i respiratorni mišići.[7][8] Povezani problemi mogu uključivati lošu kontrolu glave, poteškoće pri gutanju, skoliozu i kotrakture zglobova.[2][8]

Dob pri pojavi i težina simptoma čine osnovu tradicionalne klasifikacije spinalne mišićne atrofije u nekoliko tipova.[4]

Znakovi i simptomi[uredi | uredi izvor]

Rentgenski snimak koji prikazuje noliki zvotorzo zbog atrofije međurebarnih mišića i korištenja trbušnih mišića za disanje. Torzo u obliku zvona nije specifičan za osobe sa SMA

Simptomi variraju u zavisnosti od tipa SMA, stadija bolesti kao i pojedinačnih faktora. Dolje navedeni znakovi i simptomi najčešći su kod teškog SMA tipa 0/I:[9]

Uzroci[uredi | uredi izvor]

Spinalna mišićna atrofija ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Spinalna mišićna atrofija je uzrokovana genskom mutacijom u gen u SMN1.[10]

Ljudski hromosom 5 sadrži dva skoro identična gena na lokusu 5q13: telomerna kopija SMN1 i centromerna kopija SMN2. Kod zdravih osoba, gen SMN1 kodira protein opstanka motornih neurona (SMN) koji, kako mu ime kaže, igra ključnu ulogu u preživljavanju motornih neurona. SMN2 gen, s druge strane – zbog varijacije u jednom nukleotidu (840.C→T) – prolazi kroz alternativnu preradu na spoju introna 6 do egzona 8, sa samo 10-20% SMN2 transkripata koji kodiraju potpuno funkcionalan protrin preživljavanja motornog neurona pr (SMN-fl) i 80-90% transkripata što rezultira skraćenim proteinskim varijantama transkripta (SMNΔ7) koje se brzo razgrađuju u ćeliji.[11]

Kod osoba zahvaćenih SMA, gen SMN1 je mutiran na takav način da nije u stanju da ispravno kodira SMN protein – bilo zbog delecije[12] na egzonu 7[13] ili drge tačkaste mutacije (često rezultira funkcionalnom konverzijom sekvence SMN1 u SMN2). Skoro svi ljudi, međutim, imaju barem jednu funkcionalnu kopiju gena SMN2 (od kojih većina ima 2–4) koji još uvijek kodira 10-20% uobičajenog nivoa SMN proteina, omogućavajući nekim neuronima da prežive. Dugoročno, međutim, smanjena dostupnost SMN proteina rezultira postepenom smrću ćelija motornih neurona u prednjem rogu kičmene moždine i mozgu. Skeletni mišići, koji svi zavise od ovih motornih neurona za nervni unos, sada imaju smanjenu inervaciju (također zvanu denervacija) i stoga imaju smanjen ulaz iz centralnog nervnog sistema (CNS). Smanjen prijenos impulsa kroz motorne neurone dovodi do smanjene kontraktilne aktivnosti denerviranog mišića. Posljedično, denervirani mišići prolaze kroz progresivnu atrofiju.

Obično su prvi zahvaćeni mišići donjih ekstremiteta, zatim mišići gornjih ekstremiteta, kičme i vrata i, u težim slučajevima, plućni i žvačni mišići. Proksimalni mišići su uvijek zahvaćeni ranije i u većoj mjeri nego distalni]].

Ozbiljnost simptoma SMA je u velikoj mjeri povezana s tim koliko dobro preostali SMN2 geni mogu nadoknaditi gubitak funkcije SMN1. Ovo dijelom ovisi o broju kopija gena SMN2 na hromosomu. Dok zdrave osobe obično imaju dvije kopije gena SMN2, a oni sa SMA mogu imati bilo šta između jedne i pet (ili više) njih; što je veći broj kopija SMN2, to je blaža težina bolesti. Dakle, većina beba SMA tipa I ima jednu ili dvije kopije SMN2; osobe sa SMA II i III obično imaju najmanje tri "SMN2" kopije, a osobe sa SMA IV normalno imaju najmanje četiri. Međutim, korelacija između težine simptoma i broja kopija SMN2 nije apsolutna i čini se da postoje drugi faktori koji utiču na fenotip bolesti.[14]

Spinalna mišićna atrofija se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu, što znači da se defektni gen nalazi na autosomu. Za nasljeđivanje poremećaja potrebne su dvije kopije defektnog gena – po jedna od svakog roditelja: roditelji mogu biti nositelji i nisu lično pogođeni. Čini se da se SMA pojavljuje "de novo" (tj. bez ikakvih nasljednih uzroka) u oko 2-4% slučajeva.

Spinalna mišićna atrofija pogađa osobe svih etničkih grupa, za razliku od drugih dobro poznatih autosomno recesivnih poremećaja, kao što su bolest srpastih ćelija i cistasta fibroza, koji imaju značajne razlike u stopi pojavljivanja među etničkim grupama. Ukupna prevalencija SMA, svih tipova i među svim etničkim grupama, je u rasponu od 1/10.000 osoba; frekvencija gena je oko 1:100, dakle otprilike 1/50 osoba je nositej.[15][16] Ne postoje poznate zdravstvene posljedice koje ima nositelj. Osoba može imati status nositelja samo ako joj je dijete zahvaćeno SMA ili ako ima neeksprimirani gen SMN1.

Pogođena braća i sestre obično imaju vrlo sličan oblik SMA. Međutim, pojave različitih tipova SMA među braćom i sestrama postoje – iako su rijetki, ovi slučajevi mogu biti uzrokovani dodatnim de novo delecijama gena SMN, koji ne uključuju NAIP gen, ili razlike u broju kopija SMN2.

Klasifikacija[uredi | uredi izvor]

5q SMA je pojedinačna bolest koja se manifestira u širokom rasponu težine, pogađajući uzraste od dojenčadi do odrasle osobe. Prije nego što je shvaćena genetika, smatralo se da su njene različite manifestacije različite bolesti – Werdnig-Hoffmannova bolest kada su mala djeca bila zahvaćena i Kugelberg-Welanderova bolest za slučajeve sa kasnim početkom.[17]

U 1990. uočeno je da ove odvojene bolesti čine spektar istog poremećaja. Spinalna mišićna atrofija je zatim klasifikovana u 3–5 kliničkih tipova, na osnovu dobi pojave simptoma ili maksimalne postignute motorne funkcije.[17] Do sada postoji konsenzus je da fenotip spinalne mišićne atrofije obuhvata kontinuum simptoma bez jasnog razgraničenja podtipova. Međutim, tradicionalna klasifikacija, i danas se koristi iu kliničkim istraživanjima i ponekad, kontroverzno, kao kriterij pristupa terapijama.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

SMA se dijagnosticira pomoću genetičkog testiranja koje detektuje homozigotnu deleciju SMN1 gena u preko 95% slučajeva,[9] i mutaciju SMN1 u preostalih pacijenata. Genetičko testiranje se obično izvodi pomoću uzorka krvi, a MLPA je jedna od češće korišćenih tehnika genetičkog testiranja, jer također omogućava utvrđivanje broja „SMN2“ kopija gena, koji ima klinički značaj.[9]

Simptomski, SMA može se sa sigurnošću dijagnosticirati samo kod djece sa akutnom formom koja se manifestuje progresivnom bolešću sa paradoksalnim disanjem, bilateralnim niskim mišićnim tonusom i izostankom tetivnih refleksa.

Upravljanje[uredi | uredi izvor]

Lečenje SMA varira u zavisnosti od težine i tipa. U najtežim oblicima (tipovi 0/1), pogođeni imaju najveću mišićnu slabost koja zahtijeva hitnu intervenciju. Dok je najlakši oblik (tip 4/ početak kod odraslih), pogođeni možda neće trebati određene aspekte njege tek kasnije (decenijama) u životu. Dok se tipovi SMA i za svaki tip mogu razlikovati, stoga se specifični aspekti njege mogu razlikovati.

Lijekovi[uredi | uredi izvor]

Ta liječenje spinalne mišićne atrofije koristi se Nusinersen (na tržištu kao Spinraza).[18] To je antisensni nukleotid koji modifikuje altenativnu preradu proizvoda gena SMN2.[18] Daje se direktno u centralni nervni sistem pomoću intratekne injekcije.[18][19] Nusinersen produžava preživljavanje i poboljšava motornu funkciju kod dojenčadi sa SMA.[20][21] Za upotrebu u SAD-u, odobren je 2016., a u EU 2017. godine.[22][23][24]

Onasemnogene abeparvovec (na tržištu kao Zolgensma) je genska terapija, tretman koji koristi samokomplementarni adeno-povezani virus tipa 9 (scAAV-9), kao vektor za isporuku transgena SMN1.[25][26] Terapija je prvi put odobrena u SAD u maju 2019. kao intravenska formulacija za djecu mlađu od 24 mjeseca.[27][28] Uslijedilo je odobrenje u Evropskoj Uniji, Japanu i drugim zemljama, iako često s različitim obimima odobrenja.[29][30]

Risdiplam (na tržištu kao Evrysdi) je lijek koji se uzima na usta u tečnom obliku.[31][32] To je izvedenica piridazina koja povećava količinu proteina za preživljavanje neurona koji su produkt kodiranja iz gena SMN2 putem alternativne prerade splajsing obrasca.[33][34] Risdiplam je prvi put odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Državama u augustu 2020[31] i od tada je odobren u preko 30 zemalja.

Prognoza[uredi | uredi izvor]

U nedostatku farmakološkog tretmana, ljudi sa SMA imaju tendenciju da im se stanje pogoršava tokom vremena. Nedavno je povećano preživljavanje kod pacijenata sa teškim SMA sa agresivnom i proaktivnom respiratornom i nutritivnom podrškom..[35]

Ako se ne liječi, većina djece s dijagnozom SMA tipa 0 i 1 ne navrši 4 godine, a ponovljeni respiratorni problemi su primarni uzrok smrti.[36] Uz odgovarajuću njegu, blaži slučajevi SMA tipa I (koji čine oko 10% svih slučajeva SMA1) žive i u odrasloj dobi.[37] Dugotrajno preživljavanje kod SMA tipa I nije dovoljno dokazano; međutim, od 2007. godine čini se da je napredak u respiratornoj podršci smanjio smrtnost.[38]

Kod neliječenog SMA tipa II, tok bolesti je sporiji u napredovanju i očekivano trajanje života je kraće od zdrave populacije. Smrt prije 20. godine je česta, iako mnogi ljudi sa SMA dožive da postanu roditelji i bake i djedovi. SMA tip III ima normalan ili skoro normalan životni vijek ako se poštuju standardi njege. Tip IV, SMA s početkom u odrasloj dobi obično znači samo oštećenje mobilnosti i ne utiče na očekivani životni vijek.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c Spinal muscular atrophy: Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program (nih.gov) - "Spinal muscular atrophy". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Retrieved 27 May 2019.
  2. ^ a b c d e f "Spinal Muscular Atrophy". NORD (National Organization for Rare Disorders). Pristupljeno 27. 5. 2019.
  3. ^ "Spinal muscular atrophy". nhs.uk (jezik: engleski). 23. 10. 2017. Pristupljeno 24. 10. 2020.
  4. ^ a b "Spinal muscular atrophy: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 24. 10. 2020.
  5. ^ "Spinal Muscular Atrophy (SMA) | Boston Children's Hospital". www.childrenshospital.org. Pristupljeno 25. 10. 2020.
  6. ^ "FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality". FDA (jezik: engleski). 24. 5. 2019. Pristupljeno 27. 5. 2019.
  7. ^ "Spinal Muscular Atrophy Fact Sheet | National Institute of Neurological Disorders and Stroke". NINDS. Pristupljeno 27. 5. 2019.
  8. ^ a b "Spinal muscular atrophy". Genetics Home Reference (jezik: engleski). Pristupljeno 27. 5. 2019.
  9. ^ a b c Oskoui M, Darras BT, DeVivo DC (2017). "Chapter 1". u Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP (ured.). Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms. Elsevier. ISBN 978-0-12-803685-3.
  10. ^ Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies KE, Leppert M, Ziter F, Wood D (april 1990). "Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2–13.3". Nature. 344 (6266): 540–1. Bibcode:1990Natur.344..540B. doi:10.1038/344540a0. PMID 2320125. S2CID 4259327.
  11. ^ "Spinal muscular atrophy". Genetics Home Reference. Pristupljeno 15. 5. 2019.
  12. ^ Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M (januar 1995). "Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene". Cell. 80 (1): 155–65. doi:10.1016/0092-8674(95)90460-3. PMID 7813012. S2CID 14291056.
  13. ^ Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH (mart 2011). "Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy". Science Translational Medicine. 3 (72): 72ra18. doi:10.1126/scitranslmed.3001777. PMC 3140425. PMID 21368223.
  14. ^ Jedrzejowska M, Milewski M, Zimowski J, Borkowska J, Kostera-Pruszczyk A, Sielska D, Jurek M, Hausmanowa-Petrusewicz I (2009). "Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease". Acta Biochimica Polonica. 56 (1): 103–8. doi:10.18388/abp.2009_2521. PMID 19287802.
  15. ^ Su YN, Hung CC, Lin SY, Chen FY, Chern JP, Tsai C, Chang TS, Yang CC, Li H, Ho HN, Lee CN (februar 2011). Schrijver I (ured.). "Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107,611 pregnant women during the period 2005–2009: a prospective population-based cohort study". PLOS ONE. 6 (2): e17067. Bibcode:2011PLoSO...617067S. doi:10.1371/journal.pone.0017067. PMC 3045421. PMID 21364876.
  16. ^ Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, Akmaev VR, Zhou Z, Rohlfs EM, Flynn K, Hendrickson BC, Scholl T, Sirko-Osadsa DA, Allitto BA (januar 2012). "Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens". European Journal of Human Genetics. 20 (1): 27–32. doi:10.1038/ejhg.2011.134. PMC 3234503. PMID 21811307.
  17. ^ a b Dubowitz, Victor (2009). "Ramblings in the history of spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders (jezik: engleski). 19 (1): 69–73. doi:10.1016/j.nmd.2008.10.004. PMID 18951794. S2CID 37576912.
  18. ^ a b c "Spinraza- nusinersen injection, solution". DailyMed. 30. 6. 2020. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  19. ^ Grant C (27. 12. 2016). "Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen". The Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. Pristupljeno 27. 12. 2016.
  20. ^ Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. (novembar 2017). "Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy". New England Journal of Medicine. 377 (18): 1723–32. doi:10.1056/NEJMoa1702752. PMID 29091570. S2CID 4771819.
  21. ^ Wadman, Renske I.; van der Pol, W. Ludo; Bosboom, Wendy Mj; Asselman, Fay-Lynn; van den Berg, Leonard H.; Iannaccone, Susan T.; Vrancken, Alexander Fje (1. 6. 2020). "Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD006282. doi:10.1002/14651858.CD006282.pub5. ISSN 1469-493X. PMC 6995983. PMID 32006461.
  22. ^ "Spinraza (nusinersen) Injection". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18. 1. 2017. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  23. ^ "Spinraza EPAR". European Medicines Agency (EMA). Pristupljeno 8. 8. 2020.
  24. ^ "Spinraza (Nusinersen) Approved in the European Union as First Treatment for Spinal Muscular Atrophy". Agence France-Presse (AFP). 1. 6. 2017. Pristupljeno 1. 6. 2017.
  25. ^ "Zolgensma 2 x 1013 vector genomes/mL solution for infusion". www.medicines.org.uk. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  26. ^ "Zolgensma- onasemnogene abeparvovec-xioi kit". DailyMed. 24. 5. 2019. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  27. ^ "FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 24. 5. 2019. Pristupljeno 27. 5. 2019. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  28. ^ "Zolgensma". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24. 5. 2019. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  29. ^ "Zolgensma EPAR". European Medicines Agency (EMA). 24. 3. 2020. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  30. ^ "Novartis receives approval from Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare for Zolgensma the only gene therapy for patients with spinal muscular atrophy (SMA)". Novartis (Press release). Pristupljeno 8. 8. 2020.
  31. ^ a b "FDA Approves Oral Treatment for Spinal Muscular Atrophy". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 7. 8. 2020. Pristupljeno 7. 8. 2020.
  32. ^ "Evrysdi (risdiplam) for oral solution" (PDF). Genentech. Pristupljeno 8. 8. 2020.
  33. ^ Maria Joao Almeida (8. 9. 2016). "RG7916". BioNews Services. Pristupljeno 8. 10. 2017.
  34. ^ Zhao X, Feng Z, Ling KK, Mollin A, Sheedy J, Yeh S, et al. (maj 2016). "Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of a small-molecule SMN2 splicing modifier in mouse models of spinal muscular atrophy". Human Molecular Genetics. 25 (10): 1885–1899. doi:10.1093/hmg/ddw062. PMC 5062580. PMID 26931466.
  35. ^ Darras B, Finkel R (2017). Spinal Muscular Atrophy. United Kingdom, United States: Elsevier. str. 417. ISBN 978-0-12-803685-3.
  36. ^ Yuan N, Wang CH, Trela A, Albanese CT (juni 2007). "Laparoscopic Nissen fundoplication during gastrostomy tube placement and noninvasive ventilation may improve survival in type I and severe type II spinal muscular atrophy". Journal of Child Neurology. 22 (6): 727–31. doi:10.1177/0883073807304009. PMID 17641258. S2CID 38799022.
  37. ^ Bach JR (maj 2007). "Medical considerations of long-term survival of Werdnig-Hoffmann disease". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 86 (5): 349–55. doi:10.1097/PHM.0b013e31804b1d66. PMID 17449979. S2CID 39989993.
  38. ^ Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O'Hagen J, De Vivo DC, Kaufmann P (novembar 2007). "The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1". Neurology. 69 (20): 1931–6. doi:10.1212/01.wnl.0000290830.40544.b9. PMID 17998484. S2CID 7528894.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Spinalna mišićna atrofija na Curlie

Šablon:Jedarne bolesti