Faktor VIII

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
F8
Fviii 2R7E.png
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1CFG, 1D7P, 1IQD, 2R7E, 3CDZ, 3HNB, 3HNY, 3HOB, 4BDV, 1FAC, 3J2Q, 3J2S, 4KI5, 4PT6, 4XZU

Identifikatori
AliasiF8
Vanjski ID-jeviOMIM: 300841 MGI: 88383 HomoloGene: 49153 GeneCards: F8
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom X
Hrom.Hromosom X[1]
Hromosom X
Genomska lokacija za F8
Genomska lokacija za F8
BendXq28Početak154,835,788 bp[1]
Kraj155,026,940 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom X (miš)
Hrom.Hromosom X (miš)[2]
Hromosom X (miš)
Genomska lokacija za F8
Genomska lokacija za F8
BendX A7.3|X 38.17 cMPočetak74,216,321 bp[2]
Kraj74,426,221 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
PBB GE F8 205756 s at fs.png
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija metal ion binding
GO:0001948, GO:0016582 protein binding
oxidoreductase activity
copper ion binding
Ćelijska komponenta endoplasmic reticulum lumen
Ćelijska membrana
extracellular region
COPII-coated ER to Golgi transport vesicle
endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane
platelet alpha granule lumen
Golđijeva membrana
Vanćelijsko
Biološki proces Hemostaza
platelet degranulation
Koagulacija (krv)
endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport
COPII vesicle coating
acute-phase response
blood coagulation, intrinsic pathway
platelet activation
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000132
NM_019863

NM_001161373
NM_001161374
NM_007977

RefSeq (bjelančevina)

NP_000123
NP_063916

NP_001154845
NP_001154846
NP_032003

Lokacija (UCSC)Chr X: 154.84 – 155.03 MbChr X: 74.22 – 74.43 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Faktor VIII (FVIII) je esencijalni protein zgrušavanja krvi također poznat kao antihemofilni faktor (AHF). Kod ljudi faktor VIII kodiran je genom '"F8'".[5][6] Defekti ovog gena rezultiraju hemofilijom A, recesivnim X-vezanim poremećajem koagulacije.[7] Faktor VIII proizvodi se u sinusoidnim ćelijama jetre i endotelnim ćelijama izvan jetre u cijelom tijelu. Ovaj protein cirkuliše u krvotoku u neaktivnom obliku, vezan za drugu molekulu zvanu von Willebrandov faktor, sve dok ne dođe do ozljede koja oštećuje krvne sudove.[8] Kao odgovor na povredu, faktor koagulacije VIII se aktivira i odvaja od von Willebrand faktora. Aktivni protein (ponekad napisan kao faktor koagulacije VIIIa) stupa u interakciju sa drugim faktorom koagulacije koji se zove faktor IX. Ova interakcija pokreće lanac dodatnih hemijskih reakcija koje stvaraju krvni ugrušak.[8]

Faktor VIII učestvuje u koagulaciji krvi; to je kofaktor za faktor IXa, koji, u prisustvu Ca2+ i fosfolipida, formira kompleks koji pretvara faktor X u aktivirani oblik Xa. Gen faktor VIII proizvodi dva alternativno prerađena transkripta. Varijanta transkripta 1 kodira veliki glikoprotein, izoformu a, koji cirkuliše u plazmi i povezuje se sa von Willebrand faktorom u nekovalentnom kompleksu. Ovaj protein podliježe višestrukim događajima cijepanja. Varijanta transkripta 2 kodira navodni mali protein, izoformu b, koji se prvenstveno sastoji od domena za vezivanje fosfolipida faktora VIIIc. Ovaj domen vezivanja je neophodan za aktivnost koagulacije.[9]

Ljudi sa visokim nivoom faktora VIII su pod povećanim rizikom od duboke venske tromboze i plućne embolije.[10] Bakar je neophodan kofaktor za faktor VIII i poznato je da nedostatak bakra povećava aktivnost faktora VIII.[11]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Kod ljudi, gen F8 se nalazi na hromosomu X na poziciji q28.

Faktor VIII su prvi okarakterisali 1984. naučnici iz Genentech-a.[12] Gen za faktor VIII nalazi se na hromosomu X (Xq28). Gen za faktor VIII predstavlja zanimljivu primarnu strukturu, budući da je drugi gen (F8A1) ugrađen u jedan od njegovih introna.[13]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca proteina je 2 351 aminokiselina, a molekulska težina — 267 009 Da[14].

1020304050
MQIELSTCFFLCLLRFCFSATRRYYLGAVELSWDYMQSDLGELPVDARFP
PRVPKSFPFNTSVVYKKTLFVEFTDHLFNIAKPRPPWMGLLGPTIQAEVY
DTVVITLKNMASHPVSLHAVGVSYWKASEGAEYDDQTSQREKEDDKVFPG
GSHTYVWQVLKENGPMASDPLCLTYSYLSHVDLVKDLNSGLIGALLVCRE
GSLAKEKTQTLHKFILLFAVFDEGKSWHSETKNSLMQDRDAASARAWPKM
HTVNGYVNRSLPGLIGCHRKSVYWHVIGMGTTPEVHSIFLEGHTFLVRNH
RQASLEISPITFLTAQTLLMDLGQFLLFCHISSHQHDGMEAYVKVDSCPE
EPQLRMKNNEEAEDYDDDLTDSEMDVVRFDDDNSPSFIQIRSVAKKHPKT
WVHYIAAEEEDWDYAPLVLAPDDRSYKSQYLNNGPQRIGRKYKKVRFMAY
TDETFKTREAIQHESGILGPLLYGEVGDTLLIIFKNQASRPYNIYPHGIT
DVRPLYSRRLPKGVKHLKDFPILPGEIFKYKWTVTVEDGPTKSDPRCLTR
YYSSFVNMERDLASGLIGPLLICYKESVDQRGNQIMSDKRNVILFSVFDE
NRSWYLTENIQRFLPNPAGVQLEDPEFQASNIMHSINGYVFDSLQLSVCL
HEVAYWYILSIGAQTDFLSVFFSGYTFKHKMVYEDTLTLFPFSGETVFMS
MENPGLWILGCHNSDFRNRGMTALLKVSSCDKNTGDYYEDSYEDISAYLL
SKNNAIEPRSFSQNSRHPSTRQKQFNATTIPENDIEKTDPWFAHRTPMPK
IQNVSSSDLLMLLRQSPTPHGLSLSDLQEAKYETFSDDPSPGAIDSNNSL
SEMTHFRPQLHHSGDMVFTPESGLQLRLNEKLGTTAATELKKLDFKVSST
SNNLISTIPSDNLAAGTDNTSSLGPPSMPVHYDSQLDTTLFGKKSSPLTE
SGGPLSLSEENNDSKLLESGLMNSQESSWGKNVSSTESGRLFKGKRAHGP
ALLTKDNALFKVSISLLKTNKTSNNSATNRKTHIDGPSLLIENSPSVWQN
ILESDTEFKKVTPLIHDRMLMDKNATALRLNHMSNKTTSSKNMEMVQQKK
EGPIPPDAQNPDMSFFKMLFLPESARWIQRTHGKNSLNSGQGPSPKQLVS
LGPEKSVEGQNFLSEKNKVVVGKGEFTKDVGLKEMVFPSSRNLFLTNLDN
LHENNTHNQEKKIQEEIEKKETLIQENVVLPQIHTVTGTKNFMKNLFLLS
TRQNVEGSYDGAYAPVLQDFRSLNDSTNRTKKHTAHFSKKGEEENLEGLG
NQTKQIVEKYACTTRISPNTSQQNFVTQRSKRALKQFRLPLEETELEKRI
IVDDTSTQWSKNMKHLTPSTLTQIDYNEKEKGAITQSPLSDCLTRSHSIP
QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLTRVLFQDNSSHLPAASYRKKDSGVQES
SHFLQGAKKNNLSLAILTLEMTGDQREVGSLGTSATNSVTYKKVENTVLP
KPDLPKTSGKVELLPKVHIYQKDLFPTETSNGSPGHLDLVEGSLLQGTEG
AIKWNEANRPGKVPFLRVATESSAKTPSKLLDPLAWDNHYGTQIPKEEWK
SQEKSPEKTAFKKKDTILSLNACESNHAIAAINEGQNKPEIEVTWAKQGR
TERLCSQNPPVLKRHQREITRTTLQSDQEEIDYDDTISVEMKKEDFDIYD
EDENQSPRSFQKKTRHYFIAAVERLWDYGMSSSPHVLRNRAQSGSVPQFK
KVVFQEFTDGSFTQPLYRGELNEHLGLLGPYIRAEVEDNIMVTFRNQASR
PYSFYSSLISYEEDQRQGAEPRKNFVKPNETKTYFWKVQHHMAPTKDEFD
CKAWAYFSDVDLEKDVHSGLIGPLLVCHTNTLNPAHGRQVTVQEFALFFT
IFDETKSWYFTENMERNCRAPCNIQMEDPTFKENYRFHAINGYIMDTLPG
LVMAQDQRIRWYLLSMGSNENIHSIHFSGHVFTVRKKEEYKMALYNLYPG
VFETVEMLPSKAGIWRVECLIGEHLHAGMSTLFLVYSNKCQTPLGMASGH
IRDFQITASGQYGQWAPKLARLHYSGSINAWSTKEPFSWIKVDLLAPMII
HGIKTQGARQKFSSLYISQFIIMYSLDGKKWQTYRGNSTGTLMVFFGNVD
SSGIKHNIFNPPIIARYIRLHPTHYSIRSTLRMELMGCDLNSCSMPLGME
SKAISDAQITASSYFTNMFATWSPSKARLHLQGRSNAWRPQVNNPKEWLQ
VDFQKTMKVTGVTTQGVKSLLTSMYVKEFLISSSQDGHQWTLFFQNGKVK
VFQGNQDSFTPVVNSLDPPLLTRYLRIHPQSWVHQIALRMEVLGCEAQDL
Y

Struktura[uredi | uredi izvor]

Protein faktora VIII sastoji se od šest domena: A1-A2-B-A3-C1-C2, i homologna sa faktorom V.

A domeni su homologni sa A domenima proteina koji vezuje bakarni ceruloplazmin.[15] C domen pripada porodici domena koji se vezuje za fosfolipide, a domen 2 posreduje u vezivanju membrane.[16]

Aktivacija faktora VIII u faktor VIIIa vrši se cijepanjem i oslobađanjem B domena. Protein je sada podijeljen na teški lanac, koji se sastoji od A1-A2 domena, i lahki lanac, koji se sastoji od A3-C1-C2 domena. Oboje formiraju nekovalentno kompleks na način ovisan o kalciju. Ovaj kompleks je prokoagulantni faktor VIIIa.[17]

Fiziologija[uredi | uredi izvor]

FVIII je glikoprotein prokofaktor. Iako je primarno mjesto oslobađanja kod ljudi dvosmisleno, sintetizira se i otpušta u krvotok putem vaskularnih, glomerulskih i tubularnih endotela i sinusoidnih ćelija jetre.[18] Hemofilija A je korigirana transplantacijom.[19] Transplantacija hepatocita je bila neefikasna, ali su endotelne ćelije jetre bile efikasne.[19]

U krvi uglavnom cirkuliše u stabilnim Nekovalentnom kompleksu sa von Willebrandovim faktorom. Nakon aktivacije pomoću trombin a (faktor IIa), on se odvaja od kompleksa da bi stupio u interakciju sa faktorom IXa u kaskadi koagulacije. On je kofaktor za faktor IXa u aktivaciji faktora, koji, zauzvrat, sa svojim kofaktorom faktorom Va, aktivira više trombina. Trombin cijepa fibrinogen u fibrin koji se polimerizira i umrežava (koristeći faktor XIII) u krvni ugrušak.

Protein faktora VIII ima poluživot od 12 sati u krvotoku kada ga stabilizira von Willebrandov faktor.[20]

Više nije zaštićen vWF, aktivirani FVIII je proteolitski inaktiviran u tom procesu (najčešće aktiviranim proteinom C i faktorom IXa) i brzo se uklanja iz krvotoka.

Faktor VIII nije pod uticajem bolesti jetre. U stvari, nivoi su obično povišeni u takvim slučajevima.[21][22]

Medicinska upotreba[uredi | uredi izvor]

FVIII koncentrovan iz darovane krvne plazme, ili alternativno rekombinantni FVIIa se može dati hemofiličarima radi obnavljanja homeostaze.

Formiranje antitijela na faktor VIII takođe može biti velika briga za pacijente koji primaju terapiju protiv krvarenja. Učestalost ovih inhibitora zavisi od različitih faktora, uključujući sam proizvod faktora VIII.[23]

Meta imunobojenja[uredi | uredi izvor]

Antigen povezan s faktorom VIII koristi se kao meta za imunohistohemiju, gdje se endotelne ćelije, megakariociti, trombociti i mastociti normalno boje pozitivno.[24]

Skandal kontaminacije[uredi | uredi izvor]

U 1980-im, neke farmaceutske kompanije kao što su Baxter International i Bayer izazvale su kontroverzu nastavljajući prodaju kontaminiranog faktora VIII nakon što su bile dostupne nove termički obrađene verzije.[25] Pod pritiskom FDA, nezagrijani proizvod je povučen sa tržišta SAD-a, ali je prodan u azijske, latinoameričke i neke evropske zemlje. Proizvod je bio uprljan HIV-om, o čemu su razgovarali Bayer i američka Uprava za hranu i lijekove (FDA).[25]

Početkom 1990-ih, farmaceutske kompanije počele su proizvoditi rekombinantne proizvode sintetiziranih faktora, koji sada sprječavaju gotovo sve oblike prijenosa bolesti tokom zamjenske terapije.

Historija[uredi | uredi izvor]

Faktor VIII je prvi put otkriven 1937. godine, ali je tek 1979. njegovo pročišćavanje izveli Edward Tuddenham, Frances Rotblat i saradnici, što je dovelo do molekulske identifikacije proteina.[26][27]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000185010 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031196 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC (1984). "Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor". Nature. 312 (5992): 342–47. Bibcode:1984Natur.312..342T. doi:10.1038/312342a0. PMID 6438528. S2CID 4313575.
  6. ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (oktobar 1985). "Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA". DNA. 4 (5): 333–49. doi:10.1089/dna.1985.4.333. PMID 3935400.
  7. ^ Antonarakis SE (juli 1995). "Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A". Thrombosis and Haemostasis. 74 (1): 322–28. doi:10.1055/s-0038-1642697. PMID 8578479.
  8. ^ a b "NIH: F8 – coagulation factor VIII". National Institutes of Health.
  9. ^ "Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)".
  10. ^ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (juni 2012). "Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis". British Journal of Haematology. 157 (6): 653–63. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x. PMID 22530883.
  11. ^ Milne DB, Nielsen FH (mart 1996). "Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women". The American Journal of Clinical Nutrition. 63 (3): 358–64. doi:10.1093/ajcn/63.3.358. PMID 8602593.
  12. ^ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (novembar 1984). "Characterization of the human factor VIII gene". Nature. 312 (5992): 326–30. Bibcode:1984Natur.312..326G. doi:10.1038/312326a0. PMID 6438525. S2CID 4358041.
  13. ^ Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J (maj 1990). "A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene". Genomics. 7 (1): 1–11. doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S. PMID 2110545.
  14. ^ "UniProt, P00451" (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 6 march 2017. Pristupljeno march 12, 2017. Provjerite vrijednost datuma u parametru: |access-date= i |archive-date= (pomoć)
  15. ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (juni 1998). "Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling". Protein Science. 7 (6): 1317–25. doi:10.1002/pro.5560070607. PMC 2144041. PMID 9655335.
  16. ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (novembar 1999). "Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V". Nature. 402 (6760): 434–39. Bibcode:1999Natur.402..434M. doi:10.1038/46594. PMID 10586886. S2CID 4393638.
  17. ^ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (juni 1998). "The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V". The Journal of Biological Chemistry. 273 (26): 16140–45. doi:10.1074/jbc.273.26.16140. PMID 9632668.
  18. ^ Kumar V, Abbas A, Aster J (2005). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (9th izd.). Pennsylvania: Elsevier. str. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
  19. ^ a b Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U (2010). Williams Hematology (8th izd.). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162151-9.
  20. ^ Fischer, Kathelijn; Pendu, Ronan; van Schooten, Carina J.; van Dijk, Karin; Denis, Cécile V.; van den Berg, H. Marijke; Lenting, Peter J. (25. 8. 2009). "Models for Prediction of Factor VIII Half-Life in Severe Haemophiliacs: Distinct Approaches for Blood Group O and Non-O Patients". PLOS ONE. 4 (8): e6745. Bibcode:2009PLoSO...4.6745F. doi:10.1371/journal.pone.0006745. ISSN 1932-6203. PMC 2727052. PMID 19707594.
  21. ^ Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA (februar 2004). "Factor VIII expression in liver disease". Thrombosis and Haemostasis. 91 (2): 267–75. doi:10.1160/th03-05-0310. PMID 14961153.
  22. ^ Rubin R, Leopold L (1998). Hematologic Pathophysiology. Madison, Conn: Fence Creek Publishing. ISBN 1-889325-04-X.
  23. ^ Lozier J (2004). "Overview of Factor VIII Inhibitors". CMEonHemophilia.com. Arhivirano s originala, 16. 12. 2008. Pristupljeno 7. 1. 2009.
  24. ^ Nat Pernick, M.D. "Stains & CD markers - Factor VIII related antigen". Pathology Outlines. Topic Completed: 1 July 2012. Minor changes: 25 June 2021
  25. ^ a b Bogdanich W, Koli E (22. 5. 2003). "2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas". The New York Times: A1, C5. PMID 12812170. Pristupljeno 7. 1. 2009.
  26. ^ Tuddenham EG, Trabold NC, Collins JA, Hoyer LW (1979). "The properties of factor VIII coagulant activity prepared by immunoadsorbent chromatography". J Lab Clin Med. 93 (1): 40–53. PMID 366050.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  27. ^ "Frances Rotblat obituary". The Times. 12. 6. 2021. Pristupljeno 12. 6. 2021.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]