Prirođena srčana mana

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Prirođena srčana mana
(prirođena srčana anomalija)
(prirođena srčana bolest)
VSD image.jpg
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10Q20.-Q26.
ICD-9745-747
DiseasesDB17017
MedlinePlus001114
MeSH[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D006330

Definicija[uredi | uredi izvor]

Prirođena srčana mana (CHD), poznata i kao kongenitalna srčana anomalija i prirođena srčana bolest, nedostatak je u strukturi srca ili velikih sudova, pisutan pri rođenju.[1] Signs and symptoms depend on the specific type of defect.[2] Simptomi mogu varirati, od nikakvih do opasnih po život.[1] Simptomi mogu uključivati ubrzano disanje, plavkastu kožu (cijanoza), slabo dobijanje težine i osjećaj umora. CHD ne uzrokuje bol u grudima.[3] Većina prirođenih srčanih mana nije povezana sa drugim bolestima.[2] Komplikacija CHD-a je zatajenje srca.

Znaci i simptomi[uredi | uredi izvor]

Digitalno klabiranje sa cijanoznim ležištem za nokte kod odrasle osobe sa Fallotovom tetralogijijom

Znakovi i simptomi povezani su s tipom i težinom srčane mane. Simptomi se često javljaju u ranom životu, ali moguće je da neki od njih ostanu neotkriveni tokom života.[4] Neka djeca nemaju znakove, dok druga mogu pokazivati otežano disanje, cijanozu, nesvjesticu,[5] šum na srcu, nedovoljni razvoj udova i mišića, loše hranjenje ili rast ili respiratorne infekcije. Kongenitalne srčane mane uzrokuju abnormalnu strukturu srca, što rezultira stvaranjem određenih zvukova koji se nazivaju šum na srcu.

Uzroci i dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Uzrok prirođene srčane mane često nije poznat.[6] Faktori rizika uključuju određene infekcije tokom trudnoće, kao što je rubeola, upotrebu određenih lijekova ili droga kao što su alkohol ili duhan, blisko srodstvo roditelje ili loš prehrambeni status ili gojaznost majke.[2][7] Također je faktor rizika i roditelj s prirođenom srčanom manom. Brojna genetička stanja povezana su sa srčanim manama, uključujući Downov sindrom, Turnerov sindrom i Marfanov sindrom. Prirođene srčane mane podijeljene su u dvije glavne skupine: cijanozna i necijanozna srčana mana, ovisno o tome ima li dijete potencijal da dobije plavkastu boju. Mane mogu uključivati unutarnje zidove srca, srčane zalisle ili velike krvne sudove koje vode do i iz srca.

Genetka[uredi | uredi izvor]

Mutacije, često sporadične, predstavljaju najveći poznati uzrok prirođenih srčanih.[8] Opisane u donjoj tabeli.

Genetčke lezije Pripisani % Primjeri Metod primarnog genetičkog testiranja
Aneuploidije 5-8[9] Preživljive autosomne trisomije hromosoma 13, 18, 21, Monosomija hromosoma X (Turnerov sindrom) Kariotipizacia
Broj kopiranih varijanti 10-12[10] Delecija/duplikacija 22q11.2 (velokardiofacijalni/DiGeorgeov sindrom), 1Delecija/duplikacija q21.1, Delecija/duplikacija 8p23.1, Delecija 15q11.2 (Burnside-Butlerov sindrom) Mrežna uporedna hibridizacija (znana i kao hromosomska mikromrežna analiza)
Nasljedni protein-kodirajući Jednonukleotidna varijanta (SNV) ili mala insercija/delecija (indel) 3-5[11] Holt-Oramov sindrom, Noonanov sindrom, Alagilleov sindrom Genski panel
De novo protein-kodirajuči SNV ili indel ~10[8][12] Visoko eksprimirane genske mutacije tokom razvoja srca Sekvenciranje cijelog egzoma

Molekulski putevi[uredi | uredi izvor]

Geni koji reguliraju složeni razvojni slijed tek su djelomično razjašnjeni. Neki od njih su povezani sa određenim nedostacima. Brojni geni povezani su sa srčanim manifestacijama. Mutacije proteina srčanog mišića, α-miozinskog teškog lanca (MYH6) povezane su s defektima pretkomorske pregrade.[13] Nekoliko proteina koji su u interakciji sa MYH6 također su povezani sa srčanim mahanama. Transkripcijski faktor GATA4 tvori kompleks sa TBX5, koji stupa u interakciju s MYH6. Drugi faktor, homeoboks (razvojni) gen, NKX2-5 takođe komunicira s MYH6. Mutacije svih ovih proteina povezane su s defektima pretkomorske i komorske pregrade. Pored toga, NKX2-5 povezan je s oštećenjima u električnoj provodljivosti srca, a TBX5 povezan je s Holt-Oramovim sindromom koji uključuje nedostatke u električnoj provodljivosti i abnormalnosti gornjih ekstremiteta. Wnt signalizacijski kofaktori BCL9, BCL9L i PYGO možda su dio ovih molekulskih puteva, jer kada su njihovi geni mutirani, to uzrokuje fenotipove slične onima u Holt-Oramovom sindromu..[14] Drugi gen za T-boks, TBX1, uključen je u velokardio-facijalni sindrom zvani DiGeorgeov sindrom, najčešća delecija koja ima opsežne simptome, uključujući nedostatke srčanog odvodnog trakta, sa Fallotovom tetralogijom

Primjeri genskih proizvoda i pridruženih obilježja
MYH6 GATA4 NKX2-5 TBX5 TBX1
Lokus 14q11.2-q13 8p23.1-p22 5q34 12q24.1 22q11.2
Sindrom Holt-Oramov DiGeorgeov
Defekti pretkomorske pregrade
Defekti komorske pregrade
Nenormalnosti električne ptovodljivosti
Nenormalnosti izvodnog trakta
Nesrčane manifestacije[15] Nenormalnost gornjih udova Mali ili odsutan timus
Mala ili odsutna paratireoidea
Nenormalnosti lica

Zarezni signalni put, regulatorni mehanizam za rast i diferencijaciju ćelija, ima široku ulogu u nekoliko aspekata srčanog razvoja. Urezni elementi su uključeni u određivanje desne i lijeve strane plana tijela, tako da to može uticati na usmjereno savijanje srčane cijevi. Ova signalizacija uključena je rano u formiranje endokardnih jastučića i nastavlja biti aktivna kako se razvija u pregrade i ventile. Također je uključen u razvoj komorskog zida i povezivanje izvodnog trakta s velikim sudovima. Mutacije u genu za jedan od uzareznih liganda, jagirani 1, identificirane su u većini ispitivanih slučajeva arteriohepatske displazije (Alagilleov sindrom), karakterizirane defektima velikih sudova (stenoza plućne arterije), srca (Fallotova tetralogija u 13% slučajeva), jetre, očiju, lica i kostiju. Iako je manje od 1% svih slučajeva, gdje nisu pronađene greške u genu Jagged1 , defekti su pronađeni u genu Notch2. U 10% slučajeva nije pronađena mutacija ni u jednom genu. Za drugog člana porodice gena, mutacije u genu Notch1 povezane su sa dvokvržičnim aortnim zalčiskom, sa dva listića umjesto tri. "Notch1" također je povezan sa kalcifikacijom aortnog zaliska, trećim najčešćim uzrokom srčanih bolesti kod odraslih.[16][17]

Mutacije puta ćelijskog mehanizma regulacije, Rasovog puta / MAPK odgovorne su za razne sindrome, uključujući Noonanov sindrom, LEOPARD sindrom , Costellov sindrom i kardiofaciokutani sindrom u kojima je zahvaćeno i srce.[18] Iako su navedenim promjenama poznati genetički uzroci, vjerovatno postoji mnogo drugih gena koji su suptilniji. Poznato je da je rizik od prirođenih srčanih mahana veći kada osoba ima pogođenog bliskog srodnika.

Okolinski faktori[uredi | uredi izvor]

Poznati faktori okoline uključuju određene infekcije tokom trudnoće, kao što su rubeola, lijekovi (alkohol, hidantoin, litij i talidomid) i majčinske bolesti (dijabetes melitus, fenilketonurija i sistemski eritematozni lupus).[19] Rizik od prirođenih srčanih mahana također povećava i očeva izloženost alkoholu.[20]

Prekomjerna težina ili gojaznost povećava rizik od urođenih srčanih bolesti. Pored toga, kako se povećava gojaznost majki, povećava se i rizik od srčanih mahana.[21] Nije utvrđen poseban fiziološki mehanizam koji objašnjava vezu između majčine pretilosti i CHD, ali u nekim studijama, i nedostatak folata prije trudnoće i dijabetes implicirani su u riziku za srčane bolesti.[22]

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Složen je slijed događaja koji rezultiraju dobro oblikovanim srcem pri rođenju, a poremećaj bilo kojeg dijela može rezultirati nedostacima. Redovno određivanje vremena rasta ćelija, migracije ćelija i programirane ćelijske smrti ("apoptoza") opsežno je proučavano, a geni koji kontroliraju proces su razjašnjeni.[23]

Otprilike 15. dana razvoja, ćelije koje će postati srce postoje u dvije trake, u obliku potkove srednjeg sloja tkiva (mezoderm), a neke migriraju iz tog dijela u vanjski sloj (ektoderm), nervni greben, koji je izvor raznih ćelija pronađenih u cijelom tijelu. Nakon 19. dana razvoja formira se par vaskularnih elemenata, "endokardne cijevi". Kada črlije između toga prođu, doživljavaju programiranu smrt i ćelije iz prvog polja srca migriraju u cijev i oko nje; do 21. dana formiraju prsten srčanih ćelija (miocita)). Tokom 22. dana, srce počinje pulsirati i do 24. dana počinje cirkulacija krvi.[24] Tokom 22. dana cirkulacijski sistem je dvostrano simetričan sa uparenim sudovima sa svake strane i srcem koji se sastoji od jednostavne cijevi, smještene u srednjoj liniji tijela. Dijelovi koji će postati pretkomore i koji će biti smješteni najbliže glavi, najudaljeniji su od glave. Od 23. do 28. dana, srčana cijev se savija i izvija, budući da se komore pomiču lijevo od središta (krajnje mjesto na kojem se nalazi srce), a pretkomore kreću prema glavi. Zatim, 28. dana, područja tkiva u srčanoj cijevi počinju se širiti prema unutra; nakon otprilike dvije sedmice, ova proširenja, opnasti "septum primum" i mišićni "endokardni jastuci", stapaju se i čine četiri komore srca. Ako se pravilno ne spoje, rezultirat će nedostatkom koji može propustiti curenje krvi između komora. Nakon što se to dogodi, ćelije koje su migrirale iz nervnog grebena počinju se dijeliti u bulbus cordis, glavnom odvodnom traktu podijeljenom na dva dijela, rastom spiralnog septuma, postajući veliki sudovi – uzlazni segment aorte i plućni trupac. Ako je razdvajanje nepotpuno, rezultat je "trajna trunkusna arterioza ". Sudovi mogu biti obrnuti ("transpozicija velikih sudova"). Dvije polovine razdvojenog trakta moraju migrirati u ispravne položaje, preko odgovarajućih komora. Neuspjeh može rezultirati protokom krvi u pogrešnan sud. Četverokomorno srce i veliki sudovi imaju značajne potrebne za rast fetusa. Pluća su nerastegnuta i ne mogu primiti puni volumen cirkulacije. Postoje dvije strukture koje sprečavaju protok krvi iz pluća. Ćelije u dijelu septum primum umiru stvarajući rupu dok mišićne, "septum secundum", rastu duž desne pretkomore septum primum, osim jedne regije, ostavljajući prazninu kroz koju krv može proći iz desne u lijevu pretkomoru, foramena ovale. Mali krvni sud, ductus arteriosus omogućava prolaz krvi iz plućne arterije do aorte.

Klasifikacija[uredi | uredi izvor]

Postoji niz sistema klasifikacije za urođene srčane greške. U 2000., razvijena je Međunarodna nomenklatura za urođenu srčanu hirurgiju koja pruža generički sistem klasifikacije .[25]

Cijanozne mane[uredi | uredi izvor]

Cijanozna srčana mana naziva se tako jer rezultira cijanozom, plavkasto-sivom bojom kože zbog nedostatka kisika u tijelu. Takvi nedostaci uključuju smetnje kao što su perzistentni truncus arteriosus, potpuna anomalna plućna venska veza, Fallotova tetralogija, transpozicija velikih sudova i trokvržična atrezija.

Ostale mane[uredi | uredi izvor]

Neka stanja utječu na velike ili druge sudove u neposrednoj blizini srca, a ne i samo srce, ali se često klasificiraju kao prirođene srčane mane.

Pridružena stanja[uredi | uredi izvor]

Kongenitalne srčane mane povezane su s povećanom učestalošću sedam drugih specifičnih medicinskih stanja, zajedno nazvanih asocijacija VACTERL:

Komorska pregradna mana (VSD), pregradna mahaba i Fllottova tetralogija, najčešće su prirođene srčane greške viđene u udruzi pacijenata VACTERL. Rjeđi nedostaci asocijacije su kod bolesti zvane truncus arteriosus i transpozicija velikih arterija.

Liječenje[uredi | uredi izvor]

CHD može zahtijevati operaciju i lijekove. Lijekovi uključuju diuretike koji pomažu u uklanjanju vode, soli i digoksina za jačanje kontrakcije srca. Ovo usporava otkucaje srca i uklanja malo tečnosti iz tkiva. Neki nedostaci zahtijevaju hirurške zahvate za vraćanje cirkulacije u normalu, a u nekim slučajevima potrebno je i više operacija. Intervencijska kardiologija sada za neke pacijente nudi minimalno invazivne alternative operaciji. Melody Transcatheterov plućni ventil (TPV), odobren u Evropi 2006. i u SAD-u 2010., pod izuzećem humanitarnih uređaja (HDE), namijenjen je liječenju kongenitalnih bolesnika sa srčanim poremećajima s disfunkcionalnom provodljivošću u odvodnom traktu desne komore (RVOT) . RVOT je veza između srca i pluća; jednom kada krv stigne do pluća, ona se obogaćuje kiseikom, prije nego što se ispumpa do ostatka tijela. Tehnologija transkateterskog plućnog zaliska pruža manje invazivno sredstvo za produženje vijeka otkaza RVOT cijevi i dizajnirana je da omogući uvođenje zamjenskih plućnih zalistaka, kateterom kroz krvne sudove pacijenta.

Mnogi ljudi trebaju doživotnu specijaliziranu kardiološku njegu, prvo kod dječjeg kardiologa, a kasnije kod kardiologa za odrasle, subspecijalistu za kongenitalne bolesti srca. Više od 1,8 miliona odraslih živi s prirođenim srčanim mahanama.[26]

Prevencija i tretman[uredi | uredi izvor]

Prirođene srčane greške mogu se djelimično spriječiti putem vakcinacijom protiv rubeole, dodavanjem joda u so i dodavanjem folne kiseline u određene prehrambene proizvode. Nije im potrebno liječenje. Ostali se mogu efikasno liječiti postupci zasnovani na kateterizaciji ili operacijom srca. Povremeno može biti potreban i niz operacija,[27] ili transplantacija srca. Uz odgovarajući tretman, ishodi su uglavnom dobri, čak i sa složenjiim problemima.

Epidemiologija i prognoza[uredi | uredi izvor]

Kongenitalne anomalije srca u 2012., umrli na milion osoba
  0–8
  9–12
  13–23
  24–31
  32–39
  40–47
  48–50
  51–56
  57–63
  64–124

Prirođene srčane mane su najčešće urođene.[28] U 2015. Bilo je pogođeno 48,9 miliona ljudi širom svijeta.[29] Pogađaju između 4 i 75 na 1.000 živorođenih, ovisno o načinu dijagnoze.[30] Otprilike od 6 do 19 na 1.000 uzrokuju umjeren do ozbiljni stepen problema. Ove srčane mane vodeći su uzrok smrti povezanih sa kongenitalni manama: u 2015., rezultirali su u 303.300 umrlih, u odnosu na 366.000 umrlih 1990.[31][32]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b "What Are Congenital Heart Defects?". National Heart, Lung, and Blood Institute. 1. 7. 2011. Arhivirano s originala, 13. 8. 2015. Pristupljeno 10. 8. 2015.
  2. ^ a b c Mendis, Shanthi; Puska, Pekka; Norrving, Bo; World Health Organization (2011). Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control (PDF). World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization. str. 3, 60. ISBN 978-92-4-156437-3. Arhivirano (PDF) s originala, 17. 8. 2014.
  3. ^ "What Are the Signs and Symptoms of Congenital Heart Defects?". National Heart, Lung, and Blood Institute. 1. 7. 2011. Arhivirano s originala, 27. 7. 2015. Pristupljeno 10. 8. 2015.
  4. ^ "Heart Defects: Birth Defects". Merck. Arhivirano s originala, 4. 8. 2010. Pristupljeno 30. 7. 2010.
  5. ^ "National Heart, Lung, and Blood Institute". Arhivirano s originala, 8. 8. 2010. Pristupljeno 30. 7. 2010.
  6. ^ "What Causes Congenital Heart Defects?". National, Heart, Lung, and Blood Institute. 1. 7. 2011. Arhivirano s originala, 8. 7. 2015. Pristupljeno 10. 8. 2015.
  7. ^ Dean SV, Lassi ZS, Imam AM, Bhutta ZA (septembar 2014). "Preconception care: nutritional risks and interventions". Reproductive Health. 11 Suppl 3: S3. doi:10.1186/1742-4755-11-s3-s3. PMC 4196560. PMID 25415364.
  8. ^ a b Blue GM, Kirk EP, Giannoulatou E, Sholler GF, Dunwoodie SL, Harvey RP, Winlaw DS (februar 2017). "Advances in the Genetics of Congenital Heart Disease: A Clinician's Guide". Journal of the American College of Cardiology. 69 (7): 859–870. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.060. PMID 28209227.
  9. ^ Hoffman J (2005). Essential Cardiology: Principles and Practice. Totowa, NJ: Humana Press. str. 393. ISBN 978-1-58829-370-1.
  10. ^ Costain G, Silversides CK, Bassett AS (septembar 2016). "The importance of copy number variation in congenital heart disease". NPJ Genomic Medicine. 1: 16031. doi:10.1038/npjgenmed.2016.31. PMC 5505728. PMID 28706735.
  11. ^ Bouma BJ, Mulder BJ (mart 2017). "Changing Landscape of Congenital Heart Disease". Circulation Research. 120 (6): 908–922. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309302. PMID 28302739.
  12. ^ Zaidi S, Brueckner M (mart 2017). "Genetics and Genomics of Congenital Heart Disease". Circulation Research. 120 (6): 923–940. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309140. PMC 5557504. PMID 28302740.
  13. ^ Razmara E, Garshasbi M (juli 2018). "Whole-exome sequencing identifies R1279X of MYH6 gene to be associated with congenital heart disease". BMC Cardiovascular Disorders. 18 (1): 137. doi:10.1186/s12872-018-0867-4. PMC 6029398. PMID 29969989.
  14. ^ Cantù C, Felker A, Zimmerli D, Prummel KD, Cabello EM, Chiavacci E, et al. (novembar 2018). "Pygo genes cause congenital heart defects by tissue-specific perturbation of Wnt/β-catenin signaling". Genes & Development. 32 (21–22): 1443–1458. doi:10.1101/gad.315531.118. PMC 6217730. PMID 30366904.
  15. ^ Jones, Kenneth Lyons (1997). Smith's recognizable patterns of human malformation (5th izd.). W.B. Saunders. str. 316–317, 616–617. ISBN 978-0-7216-6115-5.
  16. ^ Niessen K, Karsan A (maj 2008). "Notch signaling in cardiac development". Circulation Research. 102 (10): 1169–81. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID 18497317.
  17. ^ Spinner NB, Gilbert MA, Loomes KM, Krantz ID (20. 7. 2010). "Alagille Syndrome". u Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (ured.). GeneReviews. PMID 20301450.
  18. ^ Tidyman WE, Rauen KA (juni 2009). "The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation". Current Opinion in Genetics & Development. 19 (3): 230–6. doi:10.1016/j.gde.2009.04.001. PMC 2743116. PMID 19467855.
  19. ^ "Factors Contributing to Congenital Heart Disease". Lucile Packard Children’s Hospital at Stanford. Arhivirano s originala, 4. 7. 2010. Pristupljeno 30. 7. 2010.
  20. ^ Zhang S, Wang L, Yang T, Chen L, Zhao L, Wang T, et al. (mart 2020). "Parental alcohol consumption and the risk of congenital heart diseases in offspring: An updated systematic review and meta-analysis". European Journal of Preventive Cardiology. 27 (4): 410–421. doi:10.1177/2047487319874530. PMID 31578093.
  21. ^ Mills JL, Troendle J, Conley MR, Carter T, Druschel CM (juni 2010). "Maternal obesity and congenital heart defects: a population-based study". The American Journal of Clinical Nutrition. 91 (6): 1543–9. doi:10.3945/ajcn.2009.28865. PMC 2869507. PMID 20375192.
  22. ^ Rasmussen SA, Galuska DA (juni 2010). "Prepregnancy obesity and birth defects: what's next?". The American Journal of Clinical Nutrition. 91 (6): 1539–40. doi:10.3945/ajcn.2010.29666. PMID 20427732.
  23. ^ Srivastava D (septembar 2006). "Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis". Cell. 126 (6): 1037–48. doi:10.1016/j.cell.2006.09.003. PMID 16990131.
  24. ^ Larsen, William J. (1993). "7. Development of the Heart". Human Embryology. Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-08724-0.
  25. ^ Shanley, Thomas P.; Wheeler, Derek S.; Wong, Hector R. (2007). Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence. Berlin: Springer. str. 666. ISBN 978-1-84628-463-2. Arhivirano s originala, 18. 3. 2017.
  26. ^ "Adult Congenital Heart Association". Adult Congenital Heart Association. Arhivirano s originala, 20. 6. 2010. Pristupljeno 30. 7. 2010.
  27. ^ "How Are Congenital Heart Defects Treated?". National Heart, Lung, and Blood Institute. 1. 7. 2011. Arhivirano s originala, 27. 7. 2015. Pristupljeno 10. 8. 2015.
  28. ^ Vos T, Barber RM, Bell B, Bertozzi-Villa A, Biryukov S, Bolliger I, et al. (Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators) (august 2015). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013". Lancet. 386 (9995): 743–800. doi:10.1016/S0140-6736(15)60692-4. PMC 4561509. PMID 26063472.
  29. ^ Vos T, Allen C, Arora M, Barber RM, Bhutta ZA, Brown A, et al. (GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators) (oktobar 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1545–1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282.
  30. ^ Milunsky, Aubrey (2011). "1". Genetic Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment. John Wiley & Sons. ISBN 9781444358216. Arhivirano s originala, 22. 2. 2017.
  31. ^ Wang H, Naghavi M, Allen C, Barber RM, Bhutta ZA, Carter A, et al. (GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators) (oktobar 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1459–1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281.
  32. ^ Wang H, Naghavi M, Allen C, Barber RM, Bhutta ZA, Carter A, et al. (GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators) (januar 2015). "Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013". Lancet. 385 (9963): 117–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. PMC 4340604. PMID 25530442.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Kongenitalne malformacije i deformacije kardiovaskularnok sistema