Adrenoleukodistrofija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Adrenoleukodistrofija
(X-vezana adrenoleukodistrofija)
ALD
X-ALD
Siemerling–Creutzfeldtova bolest (bronzana Schilderova bolest)
Adrenoleukodystrophy.jpg
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E71.3
ICD-9330.0, 277.86
OMIM300100 OMIM: 202370
DiseasesDB292
MedlinePlus001182
MeSHD000326
GeneReviewsX-vezana adrenoleukodistrofija

Adrenoleukodistrofija (ALD) je bolest povezana sa X hromosomom. Posljedica je nakupljanja masne kiseline uzrokovanog defektom u vrlo dugom lancu transportera masnih kiselina u peroksisomima, što zatim uzrokuje oštećenje mijelinskog omotača živaca i rezultira u napadima i hiperaktivnosti. Ostali simptomi uključuju probleme s govorom, sluhom i razumijevanjem verbalnih uputa.

Detaljnije, riječ je o poremećaju peroksizomsk betaoksidacije masnih kiselina koji rezultira akumulacijom masnih kiselina vrlo dugog lanca u tkivima. Najteže pogođena tkiva su mijelin u centralnom nervnom sistemu, kori nadbubrežne žlijezda i Laydigovim ćelijama u testisima. Klinički, ALD je heterogeni poremećaj koji se javlja sa nekoliko različitih fenotipova i nema jasan obrazac korelacije genotip – fenotip. Kao X- vezani poremećaj, ALD se najčešće javlja kod muškaraca, ali otprilike i 50% heterozigotnih žena ima neke simptome kasnije u životu. Otprilike dvije trećine pacijenata s ALD-om imaće cerebralni oblik dječje bolesti koji je najteži oblik. Karakterizira ga normalan razvoj u ranom djetinjstvu, praćen brzom degeneracijom u vegetativno stanje. Ostali oblici ALD razlikuju se u pogledu pojave i kliničke težine, u rasponu od nadbubrežne insuficijencije do progresivne parapareze u ranoj odrasloj dobi (ovaj oblik bolesti obično je poznat kao adrenomijeloneuropatija). ALD je uzrokovan mutacijama u genu ABCD1, koji se nalazi na X hromozomu koji kodira ALD, protein peroksisomski membranski transporter. Tačan mehanizam patogeneze različitih oblika ALD nije poznat.

Biohemijski, osobe s ALD pokazuju vrlo visok nivo nerazgranatih, zasićenih, vrlo dugih lanaca masnih kiselina, posebno cerotske kiseline (26: 0). Nivo cerotske kiseline u plazmi nije u korelaciji sa kliničkim ispoljavanjima. Opcije liječenja za ALD su ograničene. Dijetni tretman se oslanja na Lorenzovo ulje. Za cerebralni oblik u djetinjstvu, opcije su transplantacija matičnih ćelija i genska terapija, ako se bolest otkrije u ranom kliničkom toku. Nadbubrežna insuficijencija kod ALD pacijenata može se uspješno liječiti. ALD je najčešća urođena peroksizomska greška metabolizma, s incidencijom koja se procjenjuje između 1: 18.000 i 1: 50.000. Nema značajno veću učestalost ni u jednoj određenoj etničkoj grupi.

Znaci i simptomi[uredi | uredi izvor]

ALD se može ispoljiti na različite načine. Različite prezentacije su usložnjene obrascem nasljeđivanja (X-vezano recesivno nasljeđivanje). Opisano je sedam fenotipova u muškaraca s mutacijama ABCD1 i pet u žena.[1] Početni simptomi kod dječaka pogođenih dječijim cerebralnim oblikom ALD uključuju emocijsku nestabilnost, hiperaktivnost i ometajuće ponašanje u školi. Stariji pacijenti koji su pogođeni cerebralnim oblikom će imati slične simptome. Neliječeni cerebralni ALD karakterizira progresivna demijelinizacija koja dovodi do vegetativnog stanja i smrti.[2] Odrasli muškarci s adrenomijeloneuropatijom obično u početku imaju ukočenost mišića, paraparezu i seksualnu disfunkciju. Svi pacijenti s klinički prepoznatim fenotipovima ALD rizikuju se od insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Ne postoji pouzdan način da se predvidi koji oblik bolesti će se razviti kod pogođene osobe, pri čemu će se u porodicama pokazati višestruki fenotipovi. Napad nadbubrežne insuficijencije često je prvi simptom, koji se pojavljuje već u dobi od dvije godine.[3]

Adrenoleukodistrofija muškaraca[uredi | uredi izvor]

Fenotipovi adrenoleukodistrofije muškaraca
Fenotip Opis Dobna pojava Približna relativna frekvencija
Cerebralna u djetinjstvu Progresivni neurodegenerativni pad koji bez liječenja dovodi do vegetativnog stanja 3–10 godina 31–35%
Adolescencija Slična cerebralnoj u djetinjstvu, sa sporijim napredovanjem 11–21 godina 4–7%
Adrenomijeloneuropatija (AMN) Progresivna neuropatija, parapareza; približno 40% napreduje do cerebralne zahvaćenosti 21–37 godina 40–46%
Cerebralna odraslih Demencija, poremećaji u ponašanju, slična progresija cerebralnom obliku u djetinjstvu, ali bez prethodnog fenotipa AMN Odrasli 2–5%
Olivo-ponto-cerebelunska Uključenost mozga i moždanog stabla Adolescenti do odraslih 1–2%
Samo "Addisonova bolest Nadbubrežna insuficijencija Prije 7,5 godina Do 50% u djetinjstvu, varira sa starošću
Asimptomatska Nema kliničke prezentacije, daljnja ispitivanja mogu otkriti subkliničku insuficijenciju nadbubrežne žlijezde ili blagi fenotip AMN Najčešći fenotip kod dječaka mlađih od četiri godine Udio asimptomatskih pacijenata opada sa godinama

Adrenoleukodistrofija žena[uredi | uredi izvor]

Fenotipovii adrenoleukodistrofije kod žena
Fenotip Opis Dob pojave Približna relativna frekvencija
Asimptomatska Nema zahvatanja nerava ili nadbubrežne žlijezde Većina žena mlađih od 30 godina nema nikakvih neuroloških poremećaja S godinama opada
Blaga mijelopatija Povećani duboki tetivni refleksi, senzorne promjene na donjim ekstremitetima Odraslo doba Otprilike 50% žena starijih od 40 godina
Umjerena do teška mijeloneuropatija Slično muškom fenotipu AMN, ali kasnije pojavljivanje i blaže ispoljavanje Odrasli Otprilike 15% žena starijih od 40 godina
Cerebralna uključenost Progresivna demencija i opadanje Rijetka u djetinjstvu, uobičajenija kod odraslih ~2%
Uključenost nadbubrežnne žlijezda Primarna nadbubrežna insuficijencija Svi uzrasti ~1%

Genetika[uredi | uredi izvor]

ABCD1-gene.svg

ALD je uzrokovana mutacijama u genu ABCD1, koji se nalazi na poziciji Xq28 i ima X-vezano recesivnonasljeđivanje. Gen ABCD1 kodira peroksisomski membranski transporter koji je odgovoran za transport supstrata vrlo dugog lanca masnih kiselina u peroksisome radi razgradnje.[4]

Muškarci sa mutacijom ABCD1 su hemizigotni, jer imaju samo jedan X hromosom. Ženske nositeljice obično izbjegn najteže manifestacije bolesti, ali često postaju simptomatske kasnije u životu. Iako otkrivanje mutacije ABCD1 identificira pogođenu osobu oblikom ALD-a, ne postoji korelacija genotip - fenotip.[5] Unutar porodice često postoji nekoliko različitih fenotipova, uprkos prisustvu iste uzročne mutacije. U jednom slučaju, porodica sa šest pogođenih članova pokazala je pet različitih fenotipova. Ne postoje uobičajene mutacije koje uzrokuju ALD, većina je privatna ili porodična. Otkriveno je gotovo 600 različitih mutacija, približno polovina je misens mutacija, jedna četvrtina je pomjerenog okvira, a ostaci čine delecije unutar okvira i prerade. Učestalost novih mutacija u ALD-u (one koje se javljaju spontano, a ne nasljeđuju se od roditelja nositela) procjenjuje se na približno 4,1%, uz mogućnost da su to posljedica mozaicizma zametnih linija.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Klinička prezentacija ALD može se uveliko razlikovati, što otežava dijagnozu. Uz raznolikost fenotipova, klinička sumnja na ALD može proizaći iz različitih ispoljavanja. Simptomi se razlikuju ovisno o fenotipu bolesti, pa čak i unutar porodica ili između blizanaca.[6] Kada se sumnja na ALD na osnovu kliničkih simptoma, početno ispitivanje obično uključuje određivanje vrlo dugolančane masne kiseline u plazmi (VLCFA) upotrebom gasna hromatografijemasene spektrometrije. Koncentracija nezasićenih VLCFA, posebno 26 lanaca ugljika je značajno povišena u muškaraca s ALD, čak i prije razvoja drugih simptoma.[7] Potvrda ALD nakon pozitivnog određivanja VLCFA u plazmi, obično uključuje molekulsko genetičku analizu ABCD1,[3][8][9] u interesu uključivanja u programe skrininga novorođenčadi.[10] Jedna od poteškoća s ALD kao bolešću koja je uključena u univerzalni pregled novorođenčadi je poteškoća u predviđanju eventualnog fenotipa koji će se izraziti. Prihvaćeni tretman za pogođene dječake koji imaju cerebralni oblik bolesti u djetinjstvu je transplantacija koštane srži, postupak koji nosi značajne rizike. Međutim, najviše pogođeni muškarci pokazati nadbubrežnu insuficijenciju, rano otkrivanje i liječenje ovog simptoma moglo bi potencijalno spriječiti komplikacije i omogućiti da se ovi pacijenti nadgledaju radi drugog liječenja u budućnosti, ovisno o napredovanju njihove bolesti.

Loesova ocjena je ocjena ozbiljnosti abnormalnosti u mozgu pronađenih na MRI. Kreće se od 0 do 34, na osnovu bodovnog sistema izvedenog iz lokacije i opsega bolesti i prisustva atrofije u mozgu, bilo lokalizovane u određenim tačkama ili generalno u čitavom mozgu. Loesova ocjena od 0,5 ili manje klasificirana je kao normalna, dok se ocjena od 14 ili više smatra ozbiljnom. Razvio ga je neuroradiolog dr. Daniel J. Loes i važan je alat u procjeni napredovanja bolesti i efikasnosti terapije.[11]

Tretmani[uredi | uredi izvor]

Dijetalna terapija[uredi | uredi izvor]

Početni pokušaji dijetetske terapije kod ALD uključivali su ograničavanje unosa masnih kiselina vrlo dugog lanca (VLCFA). Unos hrane nije jedini izvor VLCFA u tijelu, jer se također sintetiziraju endogeno. Ovo ograničenje u ishrani nije uticalo na nivo VLCFA u plazmi i drugim tjelesnim tkivima. Nakon spoznaje da je endogena sinteza važan doprinos VLCFA u tijelu, napori u dijetalnoj terapiji preusmjereni su na inhibiranje ovih sintetskih puteva u tielu. Roditelji Lorenza Odonea, dječaka s ALD-om, predvodili su napore da razviju dijetetski tretman za usporavanje napredovanja bolesti. Razvili su smesu nezasićenih masnih kiselina (gliceril-trioleata i gliceril trierukata u omjeru 4: 1, poznatu kao Lorenzovo ulje, koja inhibira produženje zasićenih masnih kiselina u tijelu. Utvrđeno je da suplementacija Lorenzovim uljem normalizuje koncentracije VLCFA u tijelu, iako je njegova efikasnost u liječenju cerebralnih manifestacija bolesti još uvijek kontroverzna i nedokazana.[12] Pokusi s Lorenzovim uljem pokazali su da ono ne zaustavlja nervnu degradaciju kod simptomatskih pacijenata, niti poboljšava funkciju nadbubrežne žlijezde, već kod asimptomatskih pacijenata, a spekulativno AMN varijante bez cerebralnog zahvatanja, kao i žene nositelja mogu imaju koristi od ranog unosa oleinske i erukanske kiseline , uz ograničenje VLCFA.[13]

Transplantacija[uredi | uredi izvor]

Iako se dijetetska terapija pokazala učinkovitom za normalizaciju koncentracije masnih kiselina vrlo dugog lanca u plazmi osoba s ALD-om, alogena transplantacija matičnih hematopoetskih matičnih ćelija, jedini je tretman koji može zaustaviti demijelinizaciju koja je obilježje cerebralnih oblika bolesti.[14] Da bi bila efikasna, transplantacija se mora obaviti u ranoj fazi bolesti; ako je demijelinizacija uznapredovala, transplantacija može pogoršati ishod i povećati stopu opadanja. Iako se pokazalo da su transplantacije učinkovite u zaustavljanju procesa demijelinizacije kod onih koji su imali dječji cerebralni oblik ALD, praćenje ovih pacijenata pokazalo je da to ne poboljšava funkciju nadbubrežne žlijezde.[15]

Genska terapija[uredi | uredi izvor]

Za pacijente kod kojih se ne može naći odgovarajuće podudaranje za transplantaciju, istražena je upotreba genske terapije. Odgovarajući vektori su izabrani i modifikovani da eksprimiraju divlji tip ABCD1, koji se zatim transplantira pacijentima. koristeći sličan postupak kao za transplantaciju koštane srži ili matičnih ćelija. Genska terapija je isprobana samo na malom broju pacijenata, uglavnom u Francuskoj. Ovi pacijenti su razmatrani za gensku terapiju tek nakon što nije bilo HLA podudarnosti za uobočajenu transplantaciju. U dva prijavljena slučaja, genska terapija bila je uspješna, s rješavanjem procesa demijelinizacije do dvije godine nakon zahvata. Iako je genska terapija bila uspješna u rješavanju neuroloških simptoma, razine VLCFA u plazmi ostale su povišene.

Nadbubrežna insuficijencija[uredi | uredi izvor]

Tretman nadbubrežne insuficijencije koji može pratiti bilo koji uobičajeni fenotip muškaraca ALD ne rješava nijedan nervni simptom. Zamjena hormona je standardna za pacijente sa ALD koji pokazuju nadbubrežnu insuficijenciju.[16] Nadbubrežna insuficijencija se ne rješava uspješnom transplantacijom; većini pacijenata i dalje je potrebna zamjena hormona.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Nije dokazano da ALD ima povećanu incidenciju u bilo kojoj određenoj zemlji ili etničkoj grupi. U Sjedinjenim Državama, incidencija pogođenih muškaraca procjenjuje se na 1: 21 000. Ukupna incidencija hemizigotnih muškaraca i ženskih nositelja procjenjuje se na 1: 16.800. Prijavljena incidencija u Francuskoj procjenjuje se na 1: 22.000.

Asimptomologija[uredi | uredi izvor]

Postoje dokumentirani asimptomatski muškarci koji nemaju simptome ALD-a u 60-ima i 70-ima. Nije razumljivo kako mogu imati varijantu gena ABCD1 i posjedovati povišene VLCFA, a ne pokazivati ni cerebralni ALD, nadbubrežnu insuficijenciju. ni simptome adrenomijeloneuropatije. Kćeri asimptomatskih muškaraca postaju obvavezne nositelje, koje i samr mogu biti asimptomatske i koje mogu prenijeti tu varijantu na svoju djecu, koja zatim nesimptomatski ovjekovječuju ALD. Sinovi asimptomatskih muškaraca primaju samo očev Y hromosom i stoga ne mogu naslijediti ALD.[17]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2001). "131. X-Linked Adrenoleukodystrophy". u Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Valle, D.; Childs, B.; Kinzler, K.W.; Vogelstein, B. (ured.). Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2 (8th izd.). New York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4.
  2. ^ Berger, Johannes; Gärtner, Jutta (decembar 2006). "X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1763 (12): 1721–1732. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.07.010. PMID 16949688.
  3. ^ a b Raymond, GV; Moser, AB; Fatemi, A; Adam, MP; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean, LJH; Stephens, K; Amemiya, A (1993). "X-Linked Adrenoleukodystrophy". PMID 20301491. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  4. ^ Hung, Kun-Long; Wang, Jinn-Shyan; Keng, Wee Teik; Chen, Hui-Ju; Liang, Jao-Shwann; Ngu, Lock Hock; Lu, Jyh-Feng (septembar 2013). "Mutational Analyses on X-Linked Adrenoleukodystrophy Reveal a Novel Cryptic Splicing and Three Missense Mutations in the ABCD1 Gene". Pediatric Neurology. 49 (3): 185–190. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.04.021. PMID 23835273.
  5. ^ Smith, Kirby D.; Kemp, Stephan; Braiterman, Lelita T.; Lu, Jyh-Feng; Wei, He-Ming; Geraghty, Michael; Stetten, Gail; Bergin, James S.; Pevsner, Jonathan; Watkins, Paul A. (1999). "X-linked adrenoleukodystrophy: Genes, mutations, and phenotypes". Neurochemical Research. 24 (4): 521–535. doi:10.1023/a:1022535930009. PMID 10227685.
  6. ^ "#300100 - Adrenoleukodystrophy". Johns Hopkins University. Arhivirano s originala, 24. 9. 2015. Pristupljeno 27. 6. 2012.
  7. ^ Moser, Ann B.; Kreiter, Nancy; Bezman, Lena; Lu, Shou-En; Raymond, Gerald V.; Naidu, Sakkubai; Moser, Hugo W. (januar 1999). "Plasma very long chain fatty acids in 3,000 peroxisome disease patients and 29,000 controls". Annals of Neurology. 45 (1): 100–110. doi:10.1002/1531-8249(199901)45:1<100::aid-art16>3.0.co;2-u. PMID 9894883.
  8. ^ Sandlers, Yana; Moser, Ann B.; Hubbard, Walter C.; Kratz, Lisa E.; Jones, Richard O.; Raymond, Gerald V. (mart 2012). "Combined extraction of acyl carnitines and 26:0 lysophosphatidylcholine from dried blood spots: Prospective newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy". Molecular Genetics and Metabolism. 105 (3): 416–420. doi:10.1016/j.ymgme.2011.11.195. PMID 22197596.
  9. ^ Hubbard, Walter C.; Moser, Ann B.; Liu, Anita C.; Jones, Richard O.; Steinberg, Steven J.; Lorey, Fred; Panny, Susan R.; Vogt Jr., Robert F.; Macaya, Daniela; Turgeon, Coleman T.; Tortorelli, S; Raymond, GV (juli 2009). "Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): Validation of a combined liquid chromatography–tandem mass spectrometric (LC–MS/MS) method". Molecular Genetics and Metabolism. 97 (3): 212–220. doi:10.1016/j.ymgme.2009.03.010. PMID 19423374.
  10. ^ Raymond, Gerald V.; Jones, Richard O.; Moser, Ann B. (16. 8. 2012). "Newborn Screening for Adrenoleukodystrophy". Molecular Diagnosis & Therapy. 11 (6): 381–384. doi:10.1007/BF03256261. PMID 18078355.
  11. ^ Loes, Daniel J.; Hite, S; Moser, H; Stillman, A E; Shapiro, E; Lockman, L; Latchaw, R E; Krivit, W (oktobar 1994). "Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations". American Journal of Neuroradiology. 15 (9): 1761–1766. PMID 7847225. Pristupljeno 17. 1. 2013.
  12. ^ Moser, Hugo W.; Moser, Ann B.; Hollandsworth, Kim; Brereton, N. Hong; Raymond, Gerald V. (24. 8. 2007). "'Lorenzo's Oil' Therapy for X-linked Adrenoleukodystrophy: Rationale and Current Assessment of Efficacy". Journal of Molecular Neuroscience. 33 (1): 105–113. doi:10.1007/s12031-007-0041-4. PMID 17901554.
  13. ^ Semmler, Alexander; Köhler, Wolfgang; Jung, Hans H; Weller, Michael; Linnebank, Michael (9. 1. 2014). "Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy" (PDF). Expert Review of Neurotherapeutics. 8 (9): 1367–1379. doi:10.1586/14737175.8.9.1367. PMID 18759549.
  14. ^ Cartier, Nathalie; Aubourg, Patrick (27. 10. 2009). "Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy". Brain Pathology. 20 (4): 857–862. doi:10.1111/j.1750-3639.2010.00394.x. PMID 20626747.
  15. ^ Petryk, A; Polgreen, L E; Chahla, S; Miller, W; Orchard, P J (5. 3. 2012). "No evidence for the reversal of adrenal failure after hematopoietic cell transplantation in X-linked adrenoleukodystrophy". Bone Marrow Transplantation. 47 (10): 1377–1378. doi:10.1038/bmt.2012.33. PMC 4547590. PMID 22388279.
  16. ^ Poll-The, Bwee; Engelen, Marc (15. 3. 2012). "Peroxisomal Leukoencephalopathy". Seminars in Neurology. 32 (1): 042–050. doi:10.1055/s-0032-1306385. PMID 22422205.
  17. ^ https://www.researchgate.net/publication/340791801_Asymptomatic_adrenoleukodystrophy_in_elderly_males

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Poremećaji metabolizma masnih kiselina Šablon:Peroksisomski poremećaji Šablon:Demijelinizirajuće bolesti CNS-a Šablon:X-vezani poremećaji Šablon:ABC poremećaji transportera