Sindrom neosjetljivosti na androgen

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Sindrom neosjetljivosti na androgen
AIS se javlja kada je poremećena funkcija androgenih receptora (AR. AR protein (na slici) posreduje u efektima androgena u ljudskom tijelu.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E34.5
ICD-9259.5
OMIM312300 OMIM: 300068
DiseasesDB29662
MedlinePlus001180
eMedicineped/2222
MeSHD013734
GeneReviewsAndrogen insensitivity syndrome

Sindrom neosjetljivosti na androgen (AIS) je interseksno stanje s procijenjenom prevalencijom od oko 1: 20.000-64.000 u XY (hromosomski muškarac) porođaja, što rezultira djelomičnom ili potpunom nesposobnošću ćelija da odgovori na androgene.[1]

Neodgovaranje ćelije na prisustvo androgenih hormona može oštetiti ili spriječiti maskulinizaciju muških genitalija fetusa u razvoju, kao i narušiti ili spriječiti razvoj muških sekundarne spolnih karakteristika u pubertetu, ali ne utiču značajno na razvoj ženskih genitalija ili spola. Kao takva, neosjetljivost na androgene je klinički značajna samo kada se javlja kod genetičkih muškaraca (tj. osoba sa Y-hromosom, ili tačnije, gena SRY). Klinički fenotipovi kod ovih osoba kreću se od tipskog muškog habitusa s blagim spermatogeni defektom ili smanjenim sekundarnim terminalnim dlakama, do punog ženskog habitusa, uprkos prisustvu Y-hromosoma.[2][3] ref name="1999 ahmed 80">Ahmed SF, Cheng A, Hughes IA (april 1999). "Assessment of the gonadotrophin-gonadal axis in androgen insensitivity syndrome". Arch. Dis. Child. 80 (4): 324–9. doi:10.1136/adc.80.4.324. PMC 1717906. PMID 10086936.</ref>

AIS je podijeljen u tri kategorije koje se razlikuju prema stupnju maskulinizacije genitalija: sindrom potpune neosjetljivosti na androgen (CAIS) je naznačen kada su vanjske genitalije tipski ženske; sindrom blage neosjetljivosti na androgen (MAIS) je indiciran kada su vanjske genitalije tipski muške, a sindrom djelimične neosjetljivosti na androgen (PAIS) je označen djelimično, ali ne u potpunosti, maskuliniziranim vanjskim genitalijama. Sindrom neosjetljivosti na androgen najveći je pojedinačni entitet koji dovodi do 46, XY podmaskuliniziranih genitalija.[4]

Upravljanje AIS-om je ograničeno na simptomatsko liječenje; još uvijek nije dostupan metod za ispravljanje izmijenjenih proteinskih receptora androgena proizvedenih mutacijama gena AR. Područja upravljanja uključuju pristupe kao što sudodjeljivanje spola, genitoplastika, gonadektomija, kako bi se smanjio rizik od tumora zametnih ćelija, hormonska nadomjesna terapija, genetička konsultacija i psihološko savjetovanje.

Genetika[uredi | uredi izvor]

Položaj i struktura ljudskog receptora androgena:
Vrh – AR gen nalazi se na proksimalnom dijelu dugog kraka X hromozoma.
Sredina – osam egzona odvojeno je intronima različitih dužina.
Dno – ilustracija AR proteina, sa označenim primarnim funkcionalnim domenima (koji nisu reprezentativni za stvarnu 3-D strukturu).[5][6]

Ljudski androgeni receptor (AR) je protein kodiran genim koji se nalazi na proksimalnom dijelu dugog kraka X hromosoma (lokus Xq11-Xq12). Regija koja kodira protein sastoji se od približno 2.757 nukleotida (919 kodona) u rasponu od osam egzona, označenih 1-8 ili AH. Introni variraju u veličini između 0,7 i 26 kb. Kao i drugi jedarni receptori, protein AR sastoji se od nekoliko funkcijskih domena: transakktivacijski domen (koji se naziva i domenom regulacije transkripcije ili amino/NH2-terminalni domen, DNK-vezani domen]], zglobna regija i domen koji veže steroide (takođe zvani domen karboksilni terminalnno vezanog liganda). Transaktivacijski domen kodiran je egzonom 1 i čini više od polovine AR proteina. Egzoni 2 i 3 kodiraju domen koja veže DNK, dok 5' dio egzona 4 kodira zglobnu regiju. Ostatak egzona 4 do 8 kodiraju ligand-vezani domen.[7][8][9][10][11]

AR mutacije[uredi | uredi izvor]

Od 2010. godine, više od 400 AR mutacija prijavljeno je u bazi podataka mutacija AR , a njihov broj i dalje raste. Nasljeđivanje je obično majčinsko i slijedi X-vezano recesivno nasljeđivanje; osobe sa kariotipom 46 , XY uvijek ispoljavaju mutirani gen, jer imaju samo jedan hromosom X, dok je 46, XX nositelj minimalno pogođen. Otprilike 30% mutacija AR je spontani rezultat i ne nasljeđuje se. Takve mutacije de novo su posljedica mutacija zametnih ćelija ili mozaicizma zametnih ćelija u gonadama jednog od roditelja ili mutacije u oplođenom jajetu. U jednoj studiji, dogodile su se tri od osam de novo mutacija u postzigotnoj fazi, što je dovelo do procjene da do jedne trećine mutacija 'de novo' rezultira somatskim mozaicizmom. Nije svaka mutacija gena AR rezultirala neosjetljivošću na androgene; jedna određena mutacija javlja se u 8 do 14% genetičkih muškaraca, i smatra se da nepovoljno utječe na samo mali broj jedinki kada su prisutni drugi genetički faktori.[5][9]

Ostali uzroci[uredi | uredi izvor]

Neke osobe sa CAIS ili PAIS nemaju nikakve mutacije AR, uprkos kliničkim, hormonskim i histološkim karakteristikama dovoljnim da opravdaju AIS dijagnozu; do 5% žena s CAIS-om nema mutaciju AR, kao ni između 27 i 72% osoba sa PAIS-om.

U jednog pacijenta osnovni uzrok pretpostavljenog PAIS-a bio je mutirani protein steroidogeni faktor-1 (SF-1). U drugog pacijenta sa CAIS bio je rezultat deficita u prenošenju transaktivacijskog signala iz N-krajevog regiona receptora androgena u bazni mehanizam za ćelijsku transkripciju. A koaktivator protein u interakciji sa aktivacijskom funkcijom 1 (AF-1) transaktivira domenom androgenih receptora može imati nedostatak kod ovog pacijenta. Prekid signala nije se mogao ispraviti dodavanjem bilo koaktivatora koji su bili poznati u to vrijeme, niti je karakteriziran odsutni proteinski koaktivator, zbog čega su neki na terenu ostali neuvjereni da bi mutirani koaktivator objasnio mehanizam rezistencije na androgen u CAIS ili PA pacijenata s IS tipskim genom AR.

Kariotip XY[uredi | uredi izvor]

Ovisno o mutaciji, osoba s kariotipom 46, XY i AIS može imati muški (MAIS) ili ženski (CAIS) fenotip, ili može imati genitalije koje su samo djelimično maskulinizirane (PAIS). Gonade su testisi bez obzira na fenotip zbog utjecaja hromosoma Y. Žena sa 46, XY, dakle, nema jajnike ili maternicu, i ne može doprinijeti začeću zigota niti trudnoći.

Objavljeno je nekoliko studija slučaja plodnih muškaraca 46, XY s AIS-om, iako se smatra da je ova grupa manjina. Pored toga, neki neplodni muškarci s MAIS-om sposobni su da oplode nakon povećanja broja spermatozoida, upotrebom dodatnog testosterona. Genetički muškarac kojeg je začeo muškarac sa AIS-om ne bi primio očev hromosom X, pa ne bi naslijedilo niti nosio gen za sindrom. Genetička žena zamišljena na takav način primila bi X hromosom svog oca, pa bi postala nositeljica.

Kariotip XX[uredi | uredi izvor]

Genetičke žene (kariotip 46, XX) imaju dva X hromosoma, dakle imaju dva gena AR. Mutacija jednog (ali ne oba) rezultira minimalno pogođenim, plodnom nositeljicom. Primijećeno je da neke imaju malo smanjenu tijelesnu dlakavost, odgođeni pubertet i / ili visok rast, vjerojatno zbog iskrivljene X-inaktivacije. Žena nositeljica će proslijediti pogođeni gen AR svojoj djeci u 50% slučajeva. Ako je pogođeno dijete genetička ženicaa, i ona će biti nositelj. Pogođeno 46, XY dijete imat će AIS.

Genetička žena s mutacijama oba gena AR, teorijski bi mogla proizaći iz parenja plodnog muškarca sa AIS-om i žene nositeljice gena, ili iz de novo mutacije. Međutim, s obzirom na nedostatak plodnih AIS muškaraca i nisku učestalost mutacije AR, šanse za ovu pojavu su male. Fenotip takve osobe stvar je nagađanja; od 2010. godine nije objavljen nijedan takav dokumentiran slučaj.

Patofiziologija[uredi | uredi izvor]

Normalna funkcija receptora androgena:
Testosteron (T) ulazi u ćeliju i, ako je prisutna 5-alfa-reduktaza, pretvara se u dihidroteston (DHT).
Nakon vezanja steroida, androgeni receptor (AR) prolazi kroz konformacijsku promjenu i oslobađa proteine toplotnog šoka (hsps). Fosforilacija (P) javlja se prije ili poslije vezanja steroida.
AR se translocira u jedro, gdje dolazi do dimerizacije, vezanja DNK i regrutacije koaktivatora.
Ciljni geni se transkribiraju (iRNK) i translatiraju u protein

Androgeni i njihov receptor[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Androgeni receptor

Efekti koje androgeni imaju na ljudsko tijelo (dječačka virilizacija, maskulinizacija, anabolizam, itd.) Nisu postignuti samim androgenima, već su prije toga rezultat androgena vezanih za androgene receptore; androgeni receptor posreduje u efektima androgena u ljudskom tijelu Isto tako, sam androgeni receptor je uglavnom neaktivan u ćeliji dok ne dođe do vezanja androgena.

Sljedeća serija koraka ilustrira kako androgeni i androgeni receptori djeluju zajedno kako bi proizveli androgene efekte:

  1. Androgen ulazi u ćeliju.
    1. Testosteron se pretvara u dihidrotestosteron, hemijski sličan androgenu, u ćelijama koje sadrže enzim 5-alfa reduktaza.
    2. Oba androgena svoj uticaj ostvaruju vezanjem za androgeni receptor.
  2. Androgen se veže za androgeni receptor.
    1. Receptor androgena se posvuda eksprimira u tkivima ljudskog tijela.
    2. Prije nego što se veže za androgen, androgeni receptor je vezan za protein toplotnog šoka.
    3. Ovi proteini toplotnog šoka oslobađaju se nakon vezivanja androgena.
    4. Vezanje androgena indukuje stabilizirajuću, konformacijsku promjenu u androgenom receptoru.
    5. Kao rezultat ove nove konformacije, stvaraju se dva cinkova prsta DNK-vezanog domena.
    6. Smatra se da AR stabilnosti pomaže tip II koregulatora, koji moduliraju transkripciju proteina i vezanje androgena ili olakšavaju interakciju NH2 / karboksil-terminal.
  3. Hormonski aktivirani androgeni receptor je fosforiliran.
    1. Fosforilacija receptora može se dogoditi prije vezanja androgena, iako prisustvo androgena pospješuje hiperfosforilaciju.
    2. Biološke posljedice fosforilacije receptora nisu poznate.
  4. Hormonski aktivirani androgeni receptor translocira se u jedro.
    1. Nukleocitoplazmatski transport djelimično je olakšan pomoću aminokiselinske sekvence na AR zvanom signal jedarne lokalizacije.
    2. Signal nuklearne lokalizacije AR-a primarno je kodiran u zglobnom području AR gena.
  5. Javlja se homodimerizacija.
    1. Dimerizacija je posredovana drugim (najbližim kraju od 3') cinkovim prstom.
  6. Dolazi do vezanja DNK za regulatorni element androgenih odgovora.
    1. Ciljni geni sadrže (ili su uz njih spojeni) transkribirane nukleotidne sekvencne pojačivača koje stupaju u interakciju s cinkovim prstom.
    2. Ta se područja nazivaju androgenim elementima odgovora.
  7. Koaktivatori angažira AR.
    1. Smatra se da koaktivatori tipa I (tj. koregulatori) utiču na aktivnost transkripcije AR, olakšavajući zauzimanje DNK, preoblikovanje hromatina ili regrutiranje općih transkripcijskih faktora povezanih sa holokomplekom RNK-polimeraze II
  8. Slijedi cilj, transkripcija gena,

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Fenotipovi koji su rezultat neosjetljivosti na androgene nisu jedinstveni za AIS, pa dijagnoza AIS zahtijeva temeljito isključivanje drugih uzroka. Klinički nalazi indikativni za djelimična ili potpuna regresija mullersovskih struktura, bilateralni nedisplazijski testisi i oštećena spermatogeneza i / ili virilizacija. Laboratorijski nalazi uključuju kariotip i tipski ili povišeni postpubertetski nivo testosterona, luteinizirajućeg hormona i estradiola. Aktivnost vezanja androgena u fibroblastima genitalne kože obično je umanjena, iako su postojali i izuzeci. Konverzija testosterona u dihidrotestosteron može biti oštećena. Dijagnoza AIS je potvrđena ako je androgeni receptor otkriven sekvenciranjem gena i otkrivena mutaciju, iako neće svi pojedinci s AIS-om (posebno PAIS) imati mutaciju AR.

Svaki od tri tipa AIS-a (potpuni, djelimični i blagi) ima različitu listu diferencijalne dijagnoze koju treba uzeti u obzir. Ovisno o obliku AIS-a na koji se sumnja, diferencijalna lista može uključivati:

Klasifikacija[uredi | uredi izvor]

Žene sa AIS i srodnim poremećajima spolnog razvoja/stanja interseksa

Na osnovu fenotipa, AIS se deli na tri klase: potpuni sindrom neosjetljivosti na androgene (CAIS), sindrom djelimične androgene neosjetljivosti (PAIS) i sindrom blage androgene neosjetljivosti (MAIS). Dopunski sistem fenotipskog ocjenjivanja koji koristi sedam klasa umjesto uobičajene tri, predložili su pedijatar endokrinolog Charmian A. Quigley i sur. Prvih šest stepeni skale, od 1 do 6, razlikuju se prema stepenu maskulinizacije genitalija; stupanj 1 je naznačen kada su vanjske genitalije potpuno maskulinizirane, a stupanj 6 kada su vanjske genitalije potpuno feminizirane; stupnjevi 2 do 5 kvantificiraju četiri stupnja opadajuće maskulinizacije genitalija koje leže između pomenutih. Stepen 7 se ne razlikuje stepena 6 do puberteta, a nakon toga se razlikuje prisustvom sekundarnih terminalnih dlaka; stupanj 6 je naznačen kada je prisutna sekundarna terminalna dlaka, dok je stupanj 7 naznačen kada je nema.Quigleyeva skala može se koristiti zajedno s tri uobičajena stepena AIS i pruža dodatne informacije u vezi sa stupnjem genitalne maskulinizacije, a posebno je korisna kada je dijagnoza PAIS.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Procjene za incidenciju sindroma neosjetljivosti na androgene temelje se na relativno maloj veličini populacije, pa je stoga poznato da su neprecizne. Procjenjuje se da se CAIS javlja na jednom od svakih 20.400 porođaja sa kariotipom 46, XY. Nacionalno istraživanje u Nizozemskoj zasnovano na pacijentima sa genetičkog testiranj procjenilo je da je minimalna incidencija CAIS 1/99 000. Incidencija PAIS-a procjenjuje se na 1/130 000. Zbog suptilne prezentacije , MAIS se obično ne istražuje, osim u slučaju muške neplodnosti, pa je njegova stvarna prevalencija nepoznata.[12][13][14]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Achermann JC, Jameson JL (2006). "Disorders of sexual differentiation". u Hauser SL, Kasper DL, Fauci AS, Braunwald E, Longo DL (ured.). Harrison's endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. str. 161172. ISBN 978-0-07-145744-6.
  2. ^ Adachi M, Takayanagi R, Tomura A, Imasaki K, Kato S, Goto K, Yanase T, Ikuyama S, Nawata H (septembar 2000). "Androgen-insensitivity syndrome as a possible coactivator disease". N. Engl. J. Med. 343 (12): 856–62. doi:10.1056/NEJM200009213431205. PMID 10995865.
  3. ^ Affaitati F [Affaitat]. De hermaphroditis. Venet. 1549.
  4. ^ Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, Shimura N, Tait AD, Hughes IA (februar 2000). "Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 (2): 658–65. doi:10.1210/jc.85.2.658. PMID 10690872.
  5. ^ a b Casella R, Maduro MR, Misfud A, Lipshultz LI, Yong EL, Lamb DJ (januar 2003). "Androgen receptor gene polyglutamine length is associated with testicular histology in infertile patients". J. Urol. 169 (1): 224–7. doi:10.1016/s0022-5347(05)64073-6. PMID 12478141.
  6. ^ Chang CS, Kokontis J, Liao ST (april 1988). "Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors". Science. 240 (4850): 324–6. Bibcode:1988Sci...240..324C. doi:10.1126/science.3353726. PMID 3353726.
  7. ^ Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, Joseph DR, Wilson EM, French FS, Willard HF (februar 1989). "Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xq11-12 and description of a DNA polymorphism". American Journal of Human Genetics. 44 (2): 264–9. PMC 1715398. PMID 2563196.
  8. ^ Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, Joseph DR, French FS, Migeon CJ (novembar 1988). "Deletion of the steroid-binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 85 (21): 8151–5. Bibcode:1988PNAS...85.8151B. doi:10.1073/pnas.85.21.8151. PMC 282385. PMID 3186717.
  9. ^ a b Casella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (novembar 2001). "Significance of the polyglutamine tract polymorphism in the androgen receptor". Urology. 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330.
  10. ^ Choong CS, Wilson EM (decembar 1998). "Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease". J. Mol. Endocrinol. 21 (3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666.
  11. ^ Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (januar 2002). "Male fertility is compatible with an Arg(840)Cys substitution in the AR in a large Chinese family affected with divergent phenotypes of AR insensitivity syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (1): 347–51. doi:10.1210/jc.87.1.347. PMID 11788673.
  12. ^ Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). "Male infertility and the involvement of the X chromosome". Hum. Reprod. Update. 15 (6): 623–37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807.
  13. ^ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (januar 2010). "Incidental detection of Sertoli-Leydig cell tumor by FDG PET/CT imaging in a patient with androgen insensitivity syndrome". Ann Nucl Med. 24 (1): 35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213.
  14. ^ Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (januar 2005). "Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility". Reprod. Biomed. Online. 10 (1): 42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Gonadni poremećaj

Šablon:Nedostaci unutartćelijskog receptora

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Sindrom_neosjetljivosti_na_androgen&oldid=3555487"