Nebivolol

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Jump to navigation Jump to search

{{Infokutija lijek | Naziv lijeka = Nebivolol | Druga_imena = | Grupa = Beta blokatori | Trgovačka imena = Nebilet, Bystolic | ATC kodovi = C07
AB12 | CAS_registarski_broj =118457-14-0 | Dostupnost bez recepta = Ne | Strukturna formula =Nebivolol.svg Nebivolol ball-and-stick.png | IUPAC ime =(1RS,1' RS)-1,1'-[(2RS,2' SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)]-2,2'-iminodietanol
ili
1-(6-fluorohroman-2-il)-{[2-(6-fluorohroman-2-il)-2-hidroksi-ethil]amino}etanol
ili
2,2'-azanediilbis(1-(6-fluorohroman-2-il)etanol)
ili
1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-2-{[2-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroksietil]amino}etan-1-ol | Sumarna formula = C22H25F2NO4 | Molarna masa = 405,435 g/mol | Tačka topljenja = | Biološka raspoloživost = Vezan za protein 98% | Metabolizam = Jetreni ( posredovan putem CYP2D6) | Poluvrijeme eliminacije= 10 sati | Izlučivanje = Bubrežno i izmetom

  • PubChem =71301
  • Smiles = Fc4cc1c(OC(CC1)C(O)CNCC(O)C3Oc2ccc(F)cc2CC3)cc4

}} Nebivolol je β1 receptorski blokator sa potencijalom nitrat-oksidnih vazodilatacijskih efekata. Upotrebljava se u liječenju hipertenzije i, u Europi, također i slabosti lijeve komore.[1] Pod određenim okolnostima, visoko je kardioselektivan.[1]

Farmakologija i biohemija[uredi | uredi izvor]

β1 selektivitivnost[uredi | uredi izvor]

Beta blokatori pomažu pacijentima s kardiovaskularnim bolestima putem blokiranja β receptora, dok su mnoga od nuspojava upotrebe ovih lijekova su uzrokovane njihovom blokadom β2 receptora.[2] Iz tog razloga, beta blokatori koji selektivno blokiraju β1 receptore (zvane kardioselektivni beta β1blokatori) i proizvode manje neželjenih efekata (naprimjer, bronhokonstrikcija) od onih lijekova koji neselektivno blokiraju i β1 i β2 receptore.

U laboratorijski eksperimentima koji su provedeni na biopsiji srčanog tkiva, β1-nebivolol pokazao je da je djelotvorniji od većine testiranih selektivnih β-blokatora, šotprilike 3,5 puta više nego β1-selektivni bisoprolol.[3] Međutim, receptorska selektivnost lijeka kod ljudi je složenija i ovisi o dozi lijeka i genetičkom profilu pacijenta koji uzima lijekove.[4] Ovaj lijek je visoko kardioselektivan sa 5 mg.[5] Osim toga, u dozama iznad 10  mg, nebivolol gubi kardioselektivnost za blokiranje i β1 i β2 receptora.[4] (Dok je preporučena početna doza nebivolol j5  mg dovoljna, za kontrolu krvnog pritiska mogu biti potrebne doze do 40  mg).[4] Osim toga, nebivolol također nije kardioselektivan kada ga uzimaju pacijenati sa genetičkim profilom koji ih čini "lošim metabolizerima" nebivolola (i drugih lijekova) ili s CYP2D6 inhibitorima.[4] Čak 1 od 10 bijelaca, a čak i više negroida su slabi metabolizeri CYP2D6. Zbog toga mogu koristi manje kardioselektivle blokatore od nebivolola, iako još nema direktno uporedivih studija.

Vazodilatacijsko djelovanje[uredi | uredi izvor]

Nebivolol je jedinstven kao beta-blokator.[6] Za razliku od karvedilola, ima potencijal dušik-oksida (NO), sa vazodilatacijskim efektima.[7][8] Zajedno sa labetalolom, celiprololom i karvedilolom, to je jedan od četiri beta blokatora koji izazvaju širenje krvnih sudova, pored efekata na srce.[8] Međutim, nedavne studije dovode u pitanje klinički značaj ovih svojstava oglas u efikasnosti nebivolola.[9]

Antihipertenzijsko djelovanje[uredi | uredi izvor]

Nebivolol smanjuje krvni pritisak (BP) reducirajući periferni vaskularni otpor i značajno povećava udarni volumen uz očuvanje minutnog volumena.[10] Neto hemodinamski učinak nebivolola je rezultat ravnoteže između depresivnih efekta beta-blokade i aktivnosti koja održava minutni volumen.[11] Antihipertenzivni odgovori bili su znatno veći nego kod placeba u ispitivanjima sa nebivolola u grupama pacijenata reprezentativnog uzorka iz Sjedinjenih Američkih Država. To je bila grupa afroamerikanaca sa hipertenzijom a koji su istovremeno primali i druge antihipertenzive.[12]

Farmakologija neželjenih pojava[uredi | uredi izvor]

Nekoliko studija je pokazalo da nebivolol ima smanjena tipska neželjena dejstva beta-blokatora, kao što su umor, klinička depresija, bradikardija ili impotencija.[13][14][15] However, according to the FDA[16]

U slobodnom prevodu: "Bystolic je povezan s nizom ozbiljnih rizika. Bystolic je kontraindiciran u bolesnika s teškim bradikardija, srčanim blokom većim od prvog stepena, kardiogenim šokom, dekompenziranim zatajenjem srca, sindromom bolesnih sinusa (osim sa stalnim pejsmejkerom), teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh> B) i kod pacijenata koji su preosjetljivi na bilo koji sastojak proizvoda. Terapija Bystolicom je također povezana sa upozorenjima u vezi sa naglim prestankom terapije, srčanom insuficijencijom, anginom i akutnim infarktom miokarda, bronhospastičnom bolesti, anestezijom i velikim operacijama, dijabetesom i hipoglikemijom, tireotoksikozom, perifernom vaskularnom bolesti, nedihidropiridinskim korištenjem blokatora kalcijevih kanala, kao mjerama opreza u vezi sa upotrebom CYP2D6 inhibitora, oštećenom bubrežnom i jetrenom funkcijom i anafilaktičkim reakcijama. Konačno, Bystolic je povezan s drugim rizicima kao što je opisano u neželjenim reakcijama dijela njegovih PI. Naprimjer, broj neželjenih događaja u hitnim tretmanima s incidencijom koja je veća ili jednaka 1 % kod pacijenata tretiranih Bystolicom, što je viša frekvencija nego u bolesnika sa placebom, identificirani su u kliničkim studijama, uključujući glavobolju, umor i vrtoglavicu."

Sinteza[uredi | uredi izvor]

Sinteza nebivolola: U.S. Patent 4.654.362 sa dihidro, a ne tetrahidrohromonskim prstenovima i pozicijskim F izomerima

Iscrpna hidrogenacije hromona (1) dovodi do redukcije i olefinske i ketonske agrupe (vidi ablukasti). Karboksilne kiseline tada prolazi parcijalne redukcije na aldehid (2) putem DIBAL. Reakcija koja je posrednik sa ilidom trimetilsulfonium jodidom daje oksiran (3), preko procesa dodatnog izmještanja. Tretman viška epoksida sa benzilaminom dovodi do dva ekvivalenata koji su spojavi sa osnovnim dušikom (4). Proizvod se zatim debenzilira putem katalitske redukcije preko paladija, dajući nebivolol (5). Prisustvo četiri hiralna centra u proizvodu podrazumijeva postojanje 16 hiralnih parova.

Upozoravajuće pismo FDA o oglašavanju[uredi | uredi izvor]

Krajem avgusta 2008. godine, FDA je izdala pismo upozorenje kompaniji Forest Laboratories, navodeći pretjerane i pogrešne tvrdnje u njihovom časopisu za pokretanje, posebno zbog tvrdnji o superiornosti i novinama djelovanja.[16]

Kontraindikacije[uredi | uredi izvor]

Nuspojave[uredi | uredi izvor]

Historija[uredi | uredi izvor]

U SAD i Kanadi, kompanija Mylan Laboratories licencirala je prava na nebivolol od Janssen Pharmaceutica NV u 2001. Nebivolol je već registriran i uspješno prodavan u više od 50 zemalja, uključujući Sjedinjene Države, gdje se prodaje pod imenom Bystolic iz proizvodnje Mylan Laboratories i Forest Laboratories. Nebivolol je proizvela kompanija Forest Laboratories. U Indiji, nebivolol je dostupan kao Nebistol (Eris life-sciences), Nebicip (Cipla Ltd), Nebilong (Micro Labs), Nebistar (Lupin Ltd), Nebicard (Torrent), Nubeta (Abbot Laboratories, Healthcare Pvt Ltd - India) i Nodon (Cadila Pharmaceuticals). U Grčkoj i Italiji, nebivolol prodaje proizvođač Menarini kao Lobivon. Na Bliskom istoku, Rusiji i Australiji, prodaje se pod imenom Nebilet, a u Pakistanu je na tržištu proizvođač Searle Company Limited sa brendom Byscard.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b de Boer RA, Voors AA, van Veldhuisen DJ (2007). "Nebivolol: third-generation beta-blockade". Expert Opin Pharmacother 8 (10): 1539–50. PMID 17661735. doi:10.1517/14656566.8.10.1539. 
  2. ^ Tafreshi MJ, Weinacker AB (August 1999). "Beta-adrenergic-blocking agents in bronchospastic diseases: a therapeutic dilemma". Pharmacotherapy 19 (8): 974–8. PMID 10453968. doi:10.1592/phco.19.11.974.31575. 
  3. ^ Bundkirchen A, Brixius K, Bölck B, Nguyen Q, Schwinger RH (2003). "Beta 1-adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H]CGP 12.177 and [125I]iodocyanopindolol binding studies". Eur. J. Pharmacol. 460 (1): 19–26. PMID 12535855. doi:10.1016/S0014-2999(02)02875-3. 
  4. ^ a b c d "Prescribing information for Bystolic". Pristupljeno 2009-06-11. 
  5. ^ Nuttall SL, Routledge HC, Kendall MJ (June 2003). "A comparison of the beta1-selectivity of three beta1-selective beta-blockers". J Clin Pharm Ther 28 (3): 179–86. PMID 12795776. doi:10.1046/j.1365-2710.2003.00477.x. 
  6. ^ Agabiti Rosei E, Rizzoni D (2007). "Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics". Drugs 67 (8): 1097–107. PMID 17521213. doi:10.2165/00003495-200767080-00001. 
  7. ^ Weiss R (2006). "Nebivolol: a novel beta-blocker with nitric oxide-induced vasodilatation". Vasc Health Risk Manag 2 (3): 303–8. PMC 1993984. PMID 17326335. doi:10.2147/vhrm.2006.2.3.303. 
  8. ^ a b Bakris G (May 2009). "An in-depth analysis of vasodilation in the management of hypertension: focus on adrenergic blockade". J. Cardiovasc. Pharmacol. 53 (5): 379–87. PMID 19454898. doi:10.1097/FJC.0b013e31819fd501. 
  9. ^ National Prescribing Service (1 March 2010). "Nebivolol (Nebilet) for chronic heart failure". Pristupljeno 12 March 2010. 
  10. ^ Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA (August 2003). "Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension". Am. J. Cardiol. 92 (3): 344–8. PMID 12888152. doi:10.1016/S0002-9149(03)00645-3. 
  11. ^ Gielen W, Cleophas TJ, Agrawal R (August 2006). "Nebivolol: a review of its clinical and pharmacological characteristics". Int J Clin Pharmacol Ther 44 (8): 344–57. PMID 16961165. doi:10.5414/cpp44344. 
  12. ^ Baldwin CM, Keam SJ. Nebivolol: In the Treatment of Hypertension in the US. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (4): 253-260. Link text
  13. ^ Pessina AC (December 2001). "Metabolic effects and safety profile of nebivolol". J. Cardiovasc. Pharmacol. 38. Suppl 3: S33–5. PMID 11811391. 
  14. ^ Weber MA (December 2005). "The role of the new beta-blockers in treating cardiovascular disease". Am. J. Hypertens. 18 (12 Pt 2): 169S–176S. PMID 16373195. doi:10.1016/j.amjhyper.2005.09.009. 
  15. ^ Poirier L, Cléroux J, Nadeau A, Lacourcière Y (August 2001). "Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients". J. Hypertens. 19 (8): 1429–35. PMID 11518851. doi:10.1097/00004872-200108000-00011. 
  16. ^ a b Thomas Abrams (2008-08-28). "Warning Letter" (PDF). Food and Drug Administration. Pristupljeno 2008. FDA nezna ni za kakve materijalne dokaze ili znatno kliničko iskustvo koje pokazuje da Bystolic predstavlja 'novu' ili 'slijedeću generaciju' beta blokatora za liječenje hipertenzije. Zaista, mi nismo svjesni bilo koje dobro osmišljena prosudbe u odnosu Bystolica i drugih β-blokatora. Osim toga, FDA ne zna ni za kakve podatke koji bi mogli učiniti da je mehanizam djelovanja Bystolica 'jedinstven' 

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]