Idi na sadržaj

GATA1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
GATA1
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1GNF, 1Y0J, 2L5E, 2L6Y, 2L6Z, 3VD6, 3VEK

Identifikatori
AliasiGATA1
Vanjski ID-jeviOMIM: 305371 MGI: 95661 HomoloGene: 1549 GeneCards: GATA1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom X
Hrom.Hromosom X[1]
Hromosom X
Genomska lokacija za GATA1
Genomska lokacija za GATA1
BendXp11.23Početak48,786,540 bp[1]
Kraj48,794,311 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom X (miš)
Hrom.Hromosom X (miš)[2]
Hromosom X (miš)
Genomska lokacija za GATA1
Genomska lokacija za GATA1
BendX A1.1|X 3.59 cMPočetak7,825,499 bp[2]
Kraj7,844,310 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija C2H2 zinc finger domain binding
GO:0000975 transcription cis-regulatory region binding
sequence-specific DNA binding
RNA polymerase II core promoter sequence-specific DNA binding
vezivanje sa DNK
p53 binding
DNA binding, bending
chromatin DNA binding
GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
GO:0001158 cis-regulatory region sequence-specific DNA binding
RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding
chromatin binding
GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity
GO:0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific
vezivanje iona cinka
vezivanje iona metala
GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
Ćelijska komponenta jedro
nukleoplazma
transcription repressor complex
transcription regulator complex
protein-DNA complex
Biološki proces negative regulation of cell population proliferation
negative regulation of transcription regulatory region DNA binding
eosinophil fate commitment
in utero embryonic development
regulation of glycoprotein biosynthetic process
cellular response to thyroid hormone stimulus
Koagulacija (krv)
erythrocyte differentiation
platelet formation
positive regulation of osteoblast proliferation
transcription by RNA polymerase II
platelet aggregation
negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand
GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated
regulation of primitive erythrocyte differentiation
GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated
regulation of definitive erythrocyte differentiation
cell-cell signaling
embryonic hemopoiesis
cell development
positive regulation of erythrocyte differentiation
GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II
megakaryocyte differentiation
dendritic cell differentiation
positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation
negative regulation of bone mineralization
GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II
male gonad development
myeloid cell differentiation
negative regulation of apoptotic process
homeostasis of number of cells within a tissue
transcription, DNA-templated
basophil differentiation
eosinophil differentiation
erythrocyte development
regulation of megakaryocyte differentiation
regulation of hematopoietic stem cell differentiation
heart development
animal organ morphogenesis
tissue development
anatomical structure formation involved in morphogenesis
digestive tract development
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_002049

NM_008089

RefSeq (bjelančevina)

NP_002040

NP_032115

Lokacija (UCSC)Chr X: 48.79 – 48.79 MbChr X: 7.83 – 7.84 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

GATA-vezujući faktor 1 ili GATA-1 (znan i kao eritroidni transkripcvijski faktor) je osnivački član porodice GATA transkripcijskih faktora. Ovaj protein je široko ieksprimiran u svim vrstama kičmenjaka. Kod ljudi i miševa kodiran je genima GATA1 i Gata1. Ovi geni nalaze se na X hromosomu u obje vrste.[5][6]

GATA1 regulira ekspresiju (tj. formiranje proizvoda gena) skupa gena koji posreduju u razvoju crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Njegove kritične uloge u stvaranju crvenih krvnih zrnaca uključuju promociju sazrijevanja ćelija prekursora, npr. eritroblasta, crvenim krvnim zrncima i stimulišući ih da podignu svoj citoskelet i biosintetizuju komponente koje prenose kisik, putem hemoglobina i hema. GATA1 ima sličnu kritičnu ulogu u sazrijevanju krvnih trombocita iz megakarioblasta, promegakariocita i megakariocita; potonje ćelije zatim oslobađaju membranom zatvorene fragmente svoje citoplazme, tj. trombocite, u krv.[5][7]

Kao posljedica vitalne uloge koju GATA1 ima u pravilnom sazrijevanju crvenih krvnih zrnaca i trombocita, inaktiviranje mutacija u genu GATA1 (tj. mutacija koje rezultiraju nestvaranjem GATA1, smanjenim nivoima ili manje aktivnom) uzrokuju X-vezane anemije i / ili bolesti krvarenja, zbog smanjene formacije i funkcionalnosti crvene krvnih zrnaca i / ili trombocita, pod određenim okolnostima, patološke proliferacije megakariooblasta. Te bolesti uključuju prolazni mijeloproliferativni poremećaj koji se javljaju u Downovom sindromu, akutnu megakardiolastnu leukemiju koja se javlja u Downovom sindromu, Diamond-Blackfanovu anemiju i razne kombinirana sindrome anemijatrombocitopenije, uključujući poremećaj tipa sindrom sivih trombocita.[8][9][10]

Smanjene razine GATA1 zbog redukcije translacije iRNK za GATA1 u njegov proizvod transkripcijskog faktora povezane su s promiocijom progresije mijelofibroze, tj. maligne bolesti koja uključuje zamjenu ćelija koštane srži sopstvenim tkivom i vansržnu hematopoezu, tj. proširenje ćelija koje stvaraju krvne ćelije na mjesta izvan koštane srži.[11][12]

Gen[uredi | uredi izvor]

Ljudski gen GATA1 nalazi se na kratkom ("p") kraku X hromosoma, na položaju p11.23. Dužine je 7,74 kilobaza, a sastoji se od 6 egzona i kodira proteina pune dužine, GATA1, od 414 aminokiselina, kao i jedan kraći, GATA1-S. GATA1-S-u nedostaje prvih 83 aminokiselina GATA1 i stoga se sastoji od samo 331 aminokiseline.[13][14][15]GATA1 kodira strukturni motiv za dva cinkova prsta C-ZnF i N-ZnF, koji su prisutni u proteinima GATA1 i GATA1-S. Ovi motivi su kritični za akciju reguliranja gena oba faktora transkripcije. N-ZnF je često mjesto mutacija koje uzrokuju bolesti. U nedostatku prvih 83 aminokiseline, a samim tim i u jednoj od dvija domena aktivacije GATA1, GATA1-S ima znatno manju aktivnost regulacije gena od GATA1.[8][15]

Studije na Gata1nokaut miševima, tj. miševima kojima nedostaje alel Gata1, pokazuju da je ovaj gen neophodan za razvoj i održavanje hematolopoetskih ćelija na bazi krvi i / ili tkiva, posebno crvenih krvnih zrnaca i trombocita, ali također i eozinofila, bazofila, mastocita i dendritskih ćelija. Nokaut-miševi umiru do 11,5. dana embrionskog razvoja zbog teške anemije, koja je povezana s odsustvom ćelija loze crvenih krvnih zrnaca, prevelikog broja neispravnih ćelija trombocitnog prekursora i odsustvom trombocita. Ovi nedostaci odražavaju suštinsku ulogu Gata-1 u stimuliranju razvoja, samoobnavljanja i/ili sazrijevanja crvenih krvnih zrnaca i trombocitnih prekursorskih ćelija. Studije na miševima kojima je uklonjen gen Gata1 tokom odrasle dobi pokazuju da je:

    1. Gata1 potreban za stimulaciju eritropoeze (tj. povećanje stvaranja crvenih krvnih zrnaca) kao odgovor na stres i
  1. odrasli miševi sa nedostatkom Gata1uvijek razvijaju oblik mijelofibroze.[16][17]

Proteini GATA1[uredi | uredi izvor]

I u GATA1 i u GATA1-S, C-ZnF (tj. C-kraj cinkovog prsta) veže se za specifičnu sekvencun DNK: (T/A (GATA) A G ), na mestima koja reguliraju ekspresiju njegovih ciljnih gena i pritom stimulira ili potiskuje ekspresiju ovih ciljnih gena. Njihovi N-ZnF (tj. N-kraj cinkovih prstiju u interakciji su sa bitnim jedarnim proteinom koji regulira faktor transkripcije, FOG1. FOG1 snažno promovira ili potiskuje djelovanja dva transkripcijska faktora na većinu svojih ciljnih gena. Slično nokautu Gata1, nokaut gena miša za FOG1, Zfpm1, uzrokuje potpuni neuspjeh u razvoju crvenih krvnih zrnaca i smrtnost embriona do 11,5 dana. Zasnovano prvenstveno na istraživanjima na miševima, predlaže se da kompleks GATA1-FOG1 promovira ljudsku eritropoezu regrutovanjem i vezanjem sa najmanje dva kompleksa za regulaciju ekspresije gena, Mi-2/NuRD kompleks (remodeliranje hromatina) i CTBP1 (histon-deacetilaza) i tri proteina koji reguliraju ekspresiju gena, SET8 (GATA1-inhibirajuća histon metiltransferaza), BRG1 (transkripcijski aktivator) i posrednik (koaktivator transkripcije). Ostale interakcije uključuju one sa: BRD3 (preuređuje DNK-nukleosoma),[18][19][20] BRD4 (veže acetilirane ostatke lizina u histonu povezanom sa DNK radi regulacije pristupačnosti gena),[18] FLI1 (a transcription factor that blocks erythroid differentiation),[21][22] HDAC1 (histon-deacetilaza),[23] LMO2 (regulator razvoja eritrocita),[24] Protein cinkovog prsta i protein BTB domena 16 –ZBTB16 (faktor transkripcije koji regulira progresiju ćelijskog ciklusa,[25] TAL1 (transkripcijski faktor),[26] FOG2 (regulator transkripcijskog faktora),[27] i GATA2 (premještanje GATA2 s GATA1, tj. "GATA prekidač", na određenim mjestima za regulaciju gena kritično za razvoj eritrocita kod miševa i, vjerojatno, ljudi).[17][28][29] Interakcije GATA1-FOG1 i GATA2-FOG1 kritične su za stvaranje trombocita kod miševa, a slično tome mogu biti ključne i za ljude.[17]

Fiziologija i patologija[uredi | uredi izvor]

GATA1 je prvi put opisan kao transkripcijski faktor koji aktivira gen za hemoglobin B u prekursorima crvenih krvnih zrnaca pilića.[30] Naknadne studije na miševima i izoliranim ljudskim ćelijama, otkrile su da GATA1 stimulira ekspresiju gena koji pospješuju sazrijevanje ćelija prekursora (npr. eritroblasti) do crvenih krvnih zrnaca, dok istovremeno utišavaju gene koji uzrokuju da ovi prekursori proliferiraju i time samoobnavljanje.[31] GATA1 stimulira ovo sazrijevanje, naprimjer, inducirajući ekspresiju gena u eritroidnim ćelijama kojie doprinose stvaranju njihovog citoskeleta i koji čine enzime neophodne za biosintezu hemoglobina i hema, komponenti crvenih krvnih zrnaca koje prenose kisik. GATA1-inaktivacijske mutacije mogu rezultirati neuspjehom u stvaranju dovoljnog broja i / ili potpuno funkcionalnih crvenih krvnih zrnaca.[5] Također zasnovano na istraživanjima miša i izoliranih ljudskih ćelija, čini se da GATA1 ima slično kritičnu uloga u sazrijevanju trombocita iz njihovih prekursorskih ćelija. Ovo sazrijevanje uključuje stimulaciju megakarioblasta da konačno sazriju do megakariocita, koje ćelije u krv otpuštaju membranski kao zatvorene fragmente svoje citoplazme, tj. mutacije koje inaktiviraju GATA1 mogu time rezultirati smanjenim nivoom i / ili disfunkcionalnim trombocitima u krvi.[5][7]

Smanjena razina GATA1 zbog neispravne translacije IRNK za GATA1 u ljudskim megakariocitima povezana je s mijelofibrozom, tj. zamjenom ćelija koštane srži vlaknastim tkivom. Zasnovano prvenstveno na istraživanjima miša i izoliranih ljudskih ćelija, smatra se da je ova mijelofibroza rezultat nakupljanja ćelija prekursora trombocita u koštanoj srži i njihovog oslobađanja prekomjerne količine citokina koji stimuliraju stromne ćelije koštane srži da postanu lučeća vlakna, fibroblasti i osteoblasti. Na osnovu studija na miševima, smatra se da nizak nivo GATA1 također pospješuje razvoj povećane slezene i vansržne hematopoeze ljudske mijelofibroze. Čini se da su ovi efekti izravno rezultat prekomjerne proliferacije abnormalnih ćelija prethodnika trombocita.[11][12][32][33]

Klinička obilježja povezana sa inaktivacijom mutacija GATA1 ili drugim uzrocima smanjenih nivoa GATA1 uveliko se razlikuju s obzirom ne samo na vrste ispoljenih bolesti. već i na težinu bolesti. Ova varijacija ovisi o najmanje četiri faktora.

  1. inaktivacija mutacija u GATA1 uzrokuje X-vezane recesivne bolesti. Muškarci, sa samo jednim genom GATA1, doživljavaju bolesti ovih mutacija, dok žene, sa dva GATA1 gena, nemaju nikakve ili izuzetno blage znake tih bolesti, osim ako imaju inaktivacijske mutacije u oba gena ili ako je njihova mutacija dominantno negativna, tj. inhibiranje funkcije dobrog gena. '
  2. mjera u kojoj mutacija smanjuje ćelijsk nivo potpuno funkcionalnog GATA1 korelira sa težinom bolesti.
  • Inaktivacija mutacija GATA1 može izazvati različite manifestacije bolesti. Naprimjer, mutacije u N-ZnF GATA1, koje ometaju njegovu interakciju s FOG1, rezultiraju smanjenim nivoom crvenih krvnih zrnaca i trombocita, dok mutacije u N-ZnF koje smanjuju njegov afinitet za vezanje na ciljne gene uzrokuju smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca plus simptome tipa talasemije i porfirije
  1. genetička pozadina osobe može uticati na tip i težinu simptoma. Naprimjer, GATA1-inaktivirajuće mutacije kod osoba s dodatnim hromosomom 21 Downovog sindroma imaju proliferaciju megakariooblasta koji se infiltriraju i posljedično direktno oštećuju jetru, srce, koštanu srž, gušteraču i kožu, a sekundarno i život – prijeteći oštećenjem pluća i bubrega. Te iste osobe mogu razviti sekundarne mutacije u drugim genima, što rezultira akutnom megakarioblastnom leukemijom.[15][34]

Genetički poremećaji[uredi | uredi izvor]

Mutacije gena GATA1 povezane su s razvojem različitih genetičkih poremećaja koji mogu biti porodični (tj. naslijeđeni) ili novostečeni. Kao posljedica mutiranja lokusa X hromosoma, mutacije GATA1 uglavnom imaju daleko veći fiziološki i klinički uticaj na muškarce koji imaju samo jedan X s genom GATA1, nego žene koje imaju dva od ovih hromosoma i gena: GATA1 mutacije dovode do X-vezanih bolesti koje se javljaju pretežno kod muškaraca.[15] Mutacije u aktivacijskom domenu GATA1 (GATA1-S nedostaje tom domenu) povezane su s prolaznim mijeloproliferativnim poremećajem i akutnom megakarioblastičnom leukemijom Downovog sindroma, dok su mutacije u N-ZnF motivu GATA1 i GATA1-S povezane sa bolestima sličnim urođenim dieritropoetskim anemijama, prirođenom trombocitopenijom i određenim obilježjima koja se javljaju u bolestima zvanim talasemija, sindrom sivih trombocite, urođena eritropoetska porfirija i mijelofibroza..[8]

Bolesti u vezi s Downovim sindromom[uredi | uredi izvor]

Prolazni mijeloproliferativni poremećaj[uredi | uredi izvor]

Stečene inaktivacijske mutacije u aktivacijskom domenu GATA1 očigledni su uzrok prolaznog mijeloproliferativnog poremećaja koji se javlja kod osoba s Downovim sindromom. Ove mutacije su okvirne u egzonu 2 , koje rezultiraju neuspjehom stvaranja proteina GATA1, kontinuiranim stvaranjem GATA1-S, a time i znatno smanjenom sposobnošću regulacije gena ciljanih na GATA1. Prisustvo ovih mutacija ograničeno je na ćelije koje imaju kariotip sa trisomijom 21 (tj. dodatni hromosom 21) Downovog sindroma: za razvoj poremećaja odgovorne su i dovoljne GATA1 neaktivne mutacije i trisomija 21.[34] Privremeni mijeloproliferativni poremećaj ima relativno blage, ali patološke proliferacije ćelija-prekursora trombocita, prvenstveno megakarioblasta, koje često pokazuju abnormalnu morfologiju koja podsjeća na nezrele mijeloblaste (tj. unipotentne matične ćelije koje se diferenciraju u granulocite i predstavljaju malignu proliferirajuću ćeliju u akutne mijeloidne leukemije). Analize fenotipa pokazuju da ove eksplozije pripadaju seriji megakarioblasta. Nenormalni nalazi uključuju često prisustvo prekomjernog broja blast-ćelija, smanjeni nivo trombocita i crvenih krvnih zrnaca, povećani nivo bijelih krvnih zrnaca i infiltracija ćelija-prekursora trombocita u koštanu srž, jetru, srce , gušterača i koža.[34] Smatra se da se poremećaj razvija in utero i otkriva se pri rođenju kod oko 10% osoba s Downovim sindromom. Potpuno se rješava u roku od ~3 mjeseca, ali u sljedećih 1-3 godine napreduje do akutne megakarioblastne leukemije kod 20% do 30% ovih osoba: prolazni mijeloprolierativni poremećaj je klonski (abnormalne ćelije izvedene iz jednoroditeljskih ćelija), preleukemijsko stanje i klasificirano je kao bolest mijelodisplastni sindrom

Akutna megakarioblastna leukemija[uredi | uredi izvor]

Akutna megakarioblastična leukemija je podtip akutne mijeloidne leukemije koja je izuzetno rijetka kod odraslih i, iako još uvijek rijetka, češća kod djece. Dječja bolest klasificirana je u dvije glavne podgrupe, na osnovu pojave kod osoba sa ili bez Downovog sindroma. Bolest u Downovom sindromu javlja se kod 20% do 30% osoba koje su ranije imale prolazni mijeloproliferativni poremećaj. Njihove mutacije GATA1 su okvirne u egzonu 2, koje rezultiraju neuspjehom stvaranja proteina GATA1, kontinuiranim stvaranjem GATA1-S, a time i znatno smanjenom sposobnošću regulacije gena ciljanih na GATA1. Prolazni mijeloproliferativni poremećaj otkriva se na rođenju ili ubrzo nakon rođenja i općenito prolazi tokom sljedećih mjeseci, ali ga u roku od 1 do 3 godine prati akutna megakarioblastična leukemija. Tokom ovog razdoblja od 1 do 3 godine, pojedinci akumuliraju više somatskih mutacija u ćelijama koje nose neaktivne GATA1 mutacije plus trisomiju 21. Smatra se da su ove mutacije rezultat nekontrolirane proliferacije blastocita, uzrokovane mutacijom GATAT1 u prisustvu viška hromosoma 21 iodgovorne za napredovanje prolaznog poremećaja u leukemiju. Mutacije se javljaju u jednom ili, češće, u više gena, uključujući: TP53, RUNX1, FLT3, ERG, DYRK1A , CHAF1B, HLCS, CTCF, STAG2, RAD21, SMC3, SMC1A, NIPBL, SUZ12, PRC2, JAK1, JAK2, JAK3, MPL, KRAS, NRAS, SH2B3 i MIR125B2, koji je gen za mikroRNA MiR125B2.[7][35]

Diamond–Blackfanova anemija[uredi | uredi izvor]

Diamond-Blackfanova anemija je porodična (tj. naslijedna) (45% slučajeva) ili stečena (55% slučajeva) genetička bolest koja se javlja u djetinjstvu ili, rjeđe, kasnijem djetinjstvu kao aplazijska anemija i cirkulacija abnormalno uvećanih crvenih krvnih zrnaca. Ostali tipovi krvnih zrnaca i trombociti cirkuliraju u normalnom nivou i strukturno izgledaju normalno. Otprilike polovina oboljelih osoba ima različite urođene mane.[10] Bolest se smatra jednoliko genetičkom bolešću, iako geni koji je uzrokuju nisu identificirani u ~ 30% slučajeva. U gotovo svim preostalim slučajevima, autosomno recesivna inaktivacija mutacija javlja se u bilo kojem od 20 od 80 gena koji kodiraju ribosomski protein. Otprilike 90% potonjih mutacija javlja se u 6 gena ribosomskih proteina RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, RPL35A i RPS24.[8][10] Međutim, nekoliko slučajeva porodične Diamond-Blackfanove anemije povezano je s mutacijama gena GATA1 u očiglednom odsustvu mutacije u proteinima ribosomskih gena. Ove mutacije GATA1 javljaju se na mjestu prerade egzona 2 ili startnog kodona GATA1, uzrokujući proizvodnju GATA1-S, u odsustvu GATA1 transkripcijskog faktora, te zato u prirodi inaktiviraju gen . Predlaže se da su ove mutacije GATA1 uzrok Diamond-Blackfanove anemije.[8][15][16]

Kombinirani sindromi anemije i trombocitopenije[uredi | uredi izvor]

Određene GATA1-inaktivacijske mutacije povezane su s porodičnim ili, rjeđe, sporadičnim X-vezanim poremećajima, koji se sastoje od anemije i trombocitopenije, zbog neuspjeha u sazrijevanju prekursora crvenih krvnih zrnaca i trombocita, kao i drugih krvnih abnormalnosti. Ove mutacije GATA1 identificiraju se početnim slovom kojim se identificira normalna aminokiselina, nakon čega slijedi broj koji daje položaj ove aminokiseline u GATA1, a iza toga slijedi završno slovo kojim se identificira aminokiselina zamijenjena normalnom. Aminokiseline su identificirane kao V = valin; M = metionin; G = glicin; S = serin, D = asparaginska kiselina; Y = tirozin, R = arginin; W = triptofan, Q = glutamin). Ove mutacije i neke ključne abnormalnosti koje uzrokuju jesu:[8][16][36][37]

  • V205M: porodična bolest koju karakterizira teška anemija kod fetusa i novorođenčadi; koštana srž povećala je broj neispravnih prekursora trombocita i crvenih krvnih zrnaca.
  • G208S i D218G: porodična bolest koju karakteriziraju ozbiljna krvarenja, smanjeni broj trombocita u cirkulaciji (tj. povećani) i blaga anemija.
  • D218Y: porodična bolest slična ali ozbiljnija od one koju bolest uzrokuje mutacijama G209S i D218G.
  • R216W: karakterizira bolest zvanu beta talasemija, tj. mikrocitna anemija, odsustvo hemoglobina B i nasljedna perzistentnost fetusnog hemoglobina; simptomi kongenitalne eritropoetske porfirije; blaga do srednje teška trombocitopenija sa karakteristikama sindroma sivih trombocita.
  • R216Q: porodična bolest koju karakterizira blaga anemija s obilježjima heterozigotne, a ne homozigotne (tj. otvorene) beta talasemije; blaga trombocitopenija sa karakteristikama sindroma sivih trombocita.
  • G208R: bolest koju karakteriziraju blaga anemija i teška trombocitopenija sa nepravilno oblikovanim eritroblastima i megakarioblastima u koštanoj srži. Strukturne karakteristike ovih ćelija bile su slične onima uočenim kod urođene diseritropoetske anemije.
  • –183G>A: rijetki jednonukleotidni polimorfizam (rs113966884[38]) u kojoj nukleotid adenin zamjenjuje guanin u DNK, na položaju 183. nukleotida uzvodno od starta GATA1; poremećaj okarakteriziran kao blaga anemija sa strukturnim obilježjima prekursora crvenih krvnih zrnaca koštane srži slična onima koja se uočavaju u kongenitalnoj diseritropoetskoj anemiji.

Sindrom sivih trombocita je rijedak urođeni poremećaj krvarenja uzrokovan smanjenjem ili odsustvom alfa-granula u trombocitima. Alfa-granule sadrže različite faktore koji doprinose zgrušavanju krvi i drugim funkcijama. U njihovom odsustvu, trombociti su neispravni. Obično se smatra da je sindrom rezultat samo mutacija gena NBEAL2, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 3, pozicija p21. U tim slučajevima sindrom ima autosomno recesivno nasljeđivanje, uzrokuje blagu do umjerenu tendenciju krvarenja i može biti praćen nedostatkom u sekreciji sadržaja granula u neutrofilima. Postoje i drugi uzroci kongenitalnog poremećaja krvarenja sa nedostatkom alfa-granula: autosomno recesivna bolest Arc sindrom uzrokovana mutacijama bilo u VPS33B (na ljudskom hromozomu 15. na q26) ili VIPAS39 (na 14. Hromosomu, q34); autosomno dominantna bolest sindroma povezanog sa GFI1B uzrokovana mutacijama u GFI1B (nalazi se na ljudskom hromosomu 9 na q34); i bolest uzrokovana mutacijama R216W i R216Q u GATA1. Bolest povezana s mutacijom GATA1 liči onoj uzrokovanoj mutacijama NBEAL2 jer je povezana s cirkulacijom smanjenog broja (tj. trombocitopenija) abnormalno uvećanih (tj. makrotrombocita), trombocita s nedostatkom alfa-granula . Razlikuje se od bolesti izazvane NBEAL2-om, po tome što je povezan sa X hromosomom, praćena umjereno jakom tendencijom krvarenja i povezana s abnormalnostima u crvenim krvnim zrncima (npr. anemija, poremećaj poput talasemije zbog neuravnotežene proizvodnje hemoglobina i / ili poremećaja sličnog [[porfirija|porfiriji.[36][39] Nedavna studija otkrila je da GATA1 snažno pojačava ekspresiju NBEAL2 i da inaktivirajuće mutacije R216W i R216Q u GATA1 mogu prouzrokovati razvoj trombocita s nedostatkom alfa-granula, neuspjehom stimuliranja ekspresije proteina NBDAL2.[40] S obzirom na ove razlike, čini se da je poremećaj povezan sa mutacijom GATA1 bolje klasificiran kao klinički i patološki različit od sindroma sivih trombocita.[39]

GATA1 mijelofibroze[uredi | uredi izvor]

Mijelofibroza je rijetka krvna zloćudna bolest koju karakterizira progresivna fibroza koštane srži, ekstramedulska hematopoeza (tj. stvaranje krvnih zrnaca izvan njihovog normalnog mjesta u koštanoj srži), promjenljivo smanjenje nivoa krvnih zrnaca u cirkulaciji, razine cirkulacije prekursora u potonjim ćelijama, abnormalnosti u sazrijevanju ćelija prekursora trombocita i nakupine grubo deformiranih megakariocita u koštanoj srži. Na kraju, bolest može preći u leukemiju. Nedavna istraživanja pokazuju da su megakariociti, ali ne i drugi tipovi ćelija u rijetkim slučajevima mijelofibroze, znatno smanjili nivo GATA1, kao rezultat nedostatka ribosoma u translaciji iRNK GATA1 u faktor transkripcije GATA1. Studije sugeriraju da ovi smanjeni nivoi GATA1 doprinose napredovanju mijelofibroze, dovodeći do oštećenja u sazrijevanju prekursornih ćelija trombocita, promovirajući ekstramedulskuu hematopoezu i, vjerojatno, doprinoseći njenoj leukemijskoj transformaciji .[12][32][33]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102145 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031162 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Katsumura KR, DeVilbiss AW, Pope NJ, Johnson KD, Bresnick EH (septembar 2013). "Transcriptional mechanisms underlying hemoglobin synthesis". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 3 (9): a015412. doi:10.1101/cshperspect.a015412. PMC 3753722. PMID 23838521.
  6. ^ Caiulo A, Nicolis S, Bianchi P, Zuffardi O, Bardoni B, Maraschio P, Ottolenghi S, Camerino G, Giglioni B (Feb 1991). "Mapping the gene encoding the human erythroid transcriptional factor NFE1-GF1 to Xp11.23". Human Genetics. 86 (4): 388–90. doi:10.1007/bf00201840. PMID 1999341.
  7. ^ a b c Gruber TA, Downing JR (august 2015). "The biology of pediatric acute megakaryoblastic leukemia". Blood. 126 (8): 943–9. doi:10.1182/blood-2015-05-567859. PMC 4551356. PMID 26186939.
  8. ^ a b c d e f Fujiwara T (juni 2017). "GATA Transcription Factors: Basic Principles and Related Human Disorders". The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 242 (2): 83–91. doi:10.1620/tjem.242.83. PMID 28566565.
  9. ^ "Entrez Gene: GATA1 GATA binding protein 1 (globin transcription factor 1)".
  10. ^ a b c Da Costa L, O'Donohue MF, van Dooijeweert B, Albrecht K, Unal S, Ramenghi U, Leblanc T, Dianzani I, Tamary H, Bartels M, Gleizes PE, Wlodarski M, MacInnes AW (oktobar 2017). "Molecular approaches to diagnose Diamond–Blackfan anemia: The EuroDBA experience". European Journal of Medical Genetics. 61 (11): 664–673. doi:10.1016/j.ejmg.2017.10.017. PMID 29081386.
  11. ^ a b Verrucci M, Pancrazzi A, Aracil M, Martelli F, Guglielmelli P, Zingariello M, Ghinassi B, D'Amore E, Jimeno J, Vannucchi AM, Migliaccio AR (novembar 2010). "CXCR4-independent rescue of the myeloproliferative defect of the Gata1low myelofibrosis mouse model by Aplidin". Journal of Cellular Physiology. 225 (2): 490–9. doi:10.1002/jcp.22228. PMC 3780594. PMID 20458749.
  12. ^ a b c Song MK, Park BB, Uhm JE (mart 2018). "Understanding Splenomegaly in Myelofibrosis: Association with Molecular Pathogenesis". International Journal of Molecular Sciences. 19 (3): 898. doi:10.3390/ijms19030898. PMC 5877759. PMID 29562644.
  13. ^ "GATA1 GATA binding protein 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI".
  14. ^ "Genatlas sheet". Arhivirano s originala, 20. 1. 2021. Pristupljeno 28. 3. 2021.
  15. ^ a b c d e Shimizu R, Yamamoto M (august 2016). "GATA-related hematologic disorders". Experimental Hematology. 44 (8): 696–705. doi:10.1016/j.exphem.2016.05.010. PMID 27235756.
  16. ^ a b c Crispino JD, Horwitz MS (april 2017). "GATA factor mutations in hematologic disease". Blood. 129 (15): 2103–2110. doi:10.1182/blood-2016-09-687889. PMC 5391620. PMID 28179280.
  17. ^ a b c Katsumura KR, Bresnick EH (april 2017). "The GATA factor revolution in hematology". Blood. 129 (15): 2092–2102. doi:10.1182/blood-2016-09-687871. PMC 5391619. PMID 28179282.
  18. ^ a b Lamonica JM, Deng W, Kadauke S, Campbell AE, Gamsjaeger R, Wang H, Cheng Y, Billin AN, Hardison RC, Mackay JP, Blobel GA (maj 2011). "Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (22): E159-68. doi:10.1073/pnas.1102140108. PMC 3107332. PMID 21536911.
  19. ^ Gamsjaeger R, Webb SR, Lamonica JM, Billin A, Blobel GA, Mackay JP (Jul 2011). "Structural basis and specificity of acetylated transcription factor GATA1 recognition by BET family bromodomain protein Brd3". Molecular and Cellular Biology. 31 (13): 2632–40. doi:10.1128/MCB.05413-11. PMC 3133386. PMID 21555453.
  20. ^ Stonestrom AJ, Hsu SC, Jahn KS, Huang P, Keller CA, Giardine BM, Kadauke S, Campbell AE, Evans P, Hardison RC, Blobel GA (Feb 2015). "Functions of BET proteins in erythroid gene expression". Blood. 125 (18): 2825–34. doi:10.1182/blood-2014-10-607309. PMC 4424630. PMID 25696920.,
  21. ^ Lahiri K, Dole MG, Vidwans AS, Kamat J, Kandoth P (Apr 1989). "Acute glomerulonephritis". Journal of Tropical Pediatrics. 35 (2): 92. doi:10.1093/tropej/35.2.92. PMID 2724402.
  22. ^ Starck J, Cohet N, Gonnet C, Sarrazin S, Doubeikovskaia Z, Doubeikovski A, Verger A, Duterque-Coquillaud M, Morle F (Feb 2003). "Functional cross-antagonism between transcription factors FLI-1 and EKLF". Molecular and Cellular Biology. 23 (4): 1390–402. doi:10.1128/MCB.23.4.1390-1402.2003. PMC 141137. PMID 12556498.
  23. ^ Watamoto K, Towatari M, Ozawa Y, Miyata Y, Okamoto M, Abe A, Naoe T, Saito H (Dec 2003). "Altered interaction of HDAC5 with GATA-1 during MEL cell differentiation". Oncogene. 22 (57): 9176–84. doi:10.1038/sj.onc.1206902. PMID 14668799.
  24. ^ Osada H, Grutz G, Axelson H, Forster A, Rabbitts TH (Oct 1995). "Association of erythroid transcription factors: complexes involving the LIM protein RBTN2 and the zinc-finger protein GATA1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (21): 9585–9. Bibcode:1995PNAS...92.9585O. doi:10.1073/pnas.92.21.9585. PMC 40846. PMID 7568177.
  25. ^ Labbaye C, Quaranta MT, Pagliuca A, Militi S, Licht JD, Testa U, Peschle C (Sep 2002). "PLZF induces megakaryocytic development, activates Tpo receptor expression and interacts with GATA1 protein". Oncogene. 21 (43): 6669–79. doi:10.1038/sj.onc.1205884. PMID 12242665.
  26. ^ Goardon N, Lambert JA, Rodriguez P, Nissaire P, Herblot S, Thibault P, Dumenil D, Strouboulis J, Romeo PH, Hoang T (Jan 2006). "ETO2 coordinates cellular proliferation and differentiation during erythropoiesis". The EMBO Journal. 25 (2): 357–66. doi:10.1038/sj.emboj.7600934. PMC 1383517. PMID 16407974.
  27. ^ Holmes M, Turner J, Fox A, Chisholm O, Crossley M, Chong B (Aug 1999). "hFOG-2, a novel zinc finger protein, binds the co-repressor mCtBP2 and modulates GATA-mediated activation". The Journal of Biological Chemistry. 274 (33): 23491–8. doi:10.1074/jbc.274.33.23491. PMID 10438528.
  28. ^ Fujiwara Y, Browne CP, Cunniff K, Goff SC, Orkin SH (Oct 1996). "Arrested development of embryonic red cell precursors in mouse embryos lacking transcription factor GATA-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (22): 12355–8. Bibcode:1996PNAS...9312355F. doi:10.1073/pnas.93.22.12355. PMC 37995. PMID 8901585.
  29. ^ Campbell AE, Wilkinson-White L, Mackay JP, Matthews JM, Blobel GA (Jun 2013). "Analysis of disease-causing GATA1 mutations in murine gene complementation systems". Blood. 121 (26): 5218–27. doi:10.1182/blood-2013-03-488080. PMC 3695365. PMID 23704091.
  30. ^ Evans T, Reitman M, Felsenfeld G (Aug 1988). "An erythrocyte-specific DNA-binding factor recognizes a regulatory sequence common to all chicken globin genes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 85 (16): 5976–80. Bibcode:1988PNAS...85.5976E. doi:10.1073/pnas.85.16.5976. PMC 281888. PMID 3413070.
  31. ^ Welch JJ, Watts JA, Vakoc CR, Yao Y, Wang H, Hardison RC, Blobel GA, Chodosh LA, Weiss MJ (Nov 2004). "Global regulation of erythroid gene expression by transcription factor GATA-1". Blood. 104 (10): 3136–47. doi:10.1182/blood-2004-04-1603. PMID 15297311.
  32. ^ a b Yang N, Park S, Cho MS, Lee M, Hong KS, Mun YC, Seong CM, Huh HJ, Huh J (juli 2018). "GATA1 Expression in BCR/ABL1-negative Myeloproliferative Neoplasms". Annals of Laboratory Medicine. 38 (4): 296–305. doi:10.3343/alm.2018.38.4.296. PMC 5895858. PMID 29611379.
  33. ^ a b Gilles L, Arslan AD, Marinaccio C, Wen QJ, Arya P, McNulty M, Yang Q, Zhao JC, Konstantinoff K, Lasho T, Pardanani A, Stein B, Plo I, Sundaravel S, Wickrema A, Migliaccio A, Gurbuxani S, Vainchenker W, Platanias LC, Tefferi A, Crispino JD (april 2017). "Downregulation of GATA1 drives impaired hematopoiesis in primary myelofibrosis". The Journal of Clinical Investigation. 127 (4): 1316–1320. doi:10.1172/JCI82905. PMC 5373858. PMID 28240607.
  34. ^ a b c Gamis AS, Smith FO (novembar 2012). "Transient myeloproliferative disorder in children with Down syndrome: clarity to this enigmatic disorder". British Journal of Haematology. 159 (3): 277–87. doi:10.1111/bjh.12041. PMID 22966823.
  35. ^ Seewald L, Taub JW, Maloney KW, McCabe ER (septembar 2012). "Acute leukemias in children with Down syndrome". Molecular Genetics and Metabolism. 107 (1–2): 25–30. doi:10.1016/j.ymgme.2012.07.011. PMID 22867885.
  36. ^ a b Balduini CL, Savoia A (decembar 2012). "Genetics of familial forms of thrombocytopenia". Human Genetics. 131 (12): 1821–32. doi:10.1007/s00439-012-1215-x. PMID 22886561.
  37. ^ Russo R, Andolfo I, Gambale A, De Rosa G, Manna F, Arillo A, Wandroo F, Bisconte MG, Iolascon A (septembar 2017). "GATA1 erythroid-specific regulation of SEC23B expression and its implication in the pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemia type II". Haematologica. 102 (9): e371–e374. doi:10.3324/haematol.2016.162966. PMC 5685218. PMID 28550189.
  38. ^ "Rs113966884 RefSNP Report - DBSNP - NCBI".
  39. ^ a b Nurden AT, Nurden P (juli 2016). "Should any genetic defect affecting α-granules in platelets be classified as gray platelet syndrome?". American Journal of Hematology. 91 (7): 714–8. doi:10.1002/ajh.24359. PMID 26971401.
  40. ^ Wijgaerts A, Wittevrongel C, Thys C, Devos T, Peerlinck K, Tijssen MR, Van Geet C, Freson K (april 2017). "The transcription factor GATA1 regulates NBEAL2 expression through a long-distance enhancer". Haematologica. 102 (4): 695–706. doi:10.3324/haematol.2016.152777. PMC 5395110. PMID 28082341.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Transkripcijski faktori i unutarćelijski receptori