UCHL1

Dodaj veze
S Wikipedije, slobodne enciklopedije

An Error has occurred retrieving Wikidata item for infobox Ubikvitin karboksil-terminalna hidrolaza L1 ili ubikvitin C-terminalna hidrolaza, UCH-L1 (E C3.1.2.15, jest enzim koji je kod deubikvitinirajuči ljudi kodiran genom sa hromosoma 4.


Ubikvitin karboksil-terminalna hidrolaza L1 (UCH-L1)
Neuroni moždanog tkiva pacova obojeni u zeleno sa antitijelima na ubikvitin C-terminalnu hidrolazu L1 (UCH-L1). koja snažno ističe tijelo ćelije, a ćelija slabije obrađuje. Astrociti obojeni su crvenom bojom antitijela na GFAP proteinu, koji se nalazi u citoplazmatskim filamentima. Jedra svih tipova ćelija obojena su u plavo bojom koja vezuje DNK. Antitijela, priprema ćelija i slika koju generira EnCor Biotechnology Inc.
Anatomska terminologija

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 223 aminokiseline, а molekulska težina 24.824 Da.[1]

1020304050
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALL
LLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVA
NNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEG
QCRVDDKVNFHFILFNNVDGHLYELDGRMPFPVNHGASSEDTLLKDAAKV
CREFTEREQGEVRFSAVALCKAA

Struktura proteina[uredi | uredi izvor]

Ljudski UCH-L1 i blisko srodni protein UCHL3; imaju jednu od najkomplikovanijih struktura (čvora) do sada otkrivenih za protein, sa pet ukrštanja čvorova. Nagađa se da struktura čvorova može povećati otpornost proteina na razgradnju u proteasomu.[2][3]

Konformacija UCH-L1 proteina također može biti važan pokazatelj neuroprotekcije ili patologije. Naprimjer, pokazalo se da dimer UCH-L1 ispoljava potencijalno patogenu aktivnost ligaze i može dovesti do gore spomenutog povećanja agregacije α-sinukleina.[4] Za S18Y polimorfizam UCH-L1 pokazalo se da je manje sklon dimerizaciji.[5]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

UCH-L1 je član porodice gena čiji proizvode i hidroliziraju male C-terminalne adukte ubikvitina kako bi se generirao ubikvitinski monomer. Ekspresija UCH-L1 je visoko specifična za neurone i ćelije difuznog neuroendokrinog sistema i njihove tumore. Obilno je prisutan u svim neuronima (obuhvata 1-2% ukupnih proteina mozga), eksprimiran je specifično u neuronima i testisima/jajnicima.[6][7]

Katalitska trijada UCH-L1 sadrži cistein na poziciji 90, aspartat na poziciji 176 i histidin na poziciji 161, koji su odgovorni za njegovu hidrolaznu aktivnost.[8]

Klinični značaj[uredi | uredi izvor]

Tačkasta mutacija (I93M) u genu koji kodira ovaj protein implicira se kao uzrok Parkinsonove bolesti u jednoj njemačkoj porodici, iako je ovaj nalaz kontroverzan, jer ova mutacija je pronađena ni kod jednog drugog pacijenta s Parkinsonovom bolešću.[9][10]

Nadalje, otkriveno je da je polimorfizam (S18Y) u ovom genu povezan sa smanjenim rizikom od Parkinsonove bolesti.[11] Posebno se pokazalo da ovaj polimorfizam ima antioksidativno djelovanje.[12]

Još jedna potencijalno zaštitna funkcija UCH-L1 je njegova prijavljena sposobnost da stabilizuje monoubikvitin, važnu komponentu ubikvitin proteasomskog sistema. Smatra se da stabilizacijom monomera ubikvitina i na taj način sprečavajući njihovu degradaciju, UCH-L1 povećava raspoloživi skup ubikvitina koji će biti označen na proteinima koji su predodređeni da budu razgrađeni proteasomom.[5]

Gen je također povezan s Alzheimerovom bolešću i potreban je za normalnu sinapsnu i kognitivnu funkciju.[13] Gubitak Uchl1 povećava osjetljivost beta-ćelija gušterače na programiranu ćelijsku smrt, što ukazuje da ovaj protein ima zaštitnu ulogu u neuroendokrinim ćelijama i ilustruje vezu između dijabetesa i neurodegenerativnih bolesti.[14]

Pacijenti s ranom neurodegeneracijom kod kojih je uzročna mutacija bila u genu UCHL1 (konkretno, domen za vezivanje ubikvitina, E7A) pokazuju sljepoću, cerebelarnu ataksiju, nistagmus, disfunkciju dorzalnog stuba i disfunkciju gornjih motornih neurona.[15]

Ektopijska ekspresija[uredi | uredi izvor]

Iako je ekspresija proteina UCH-L1 specifična za neurone i tkivo testisa/jajnika, otkriveno je da je eksprimiran i u određenim ćelijskim linijama tumora pluća.[16] Ova abnormalna ekspresija UCH-L1 je implicirana u raku zbog čega je UCH-L1 označen kao onkogen.[17] Nadalje, postoje dokazi da bi UCH-L1 mogao imati ulogu u patogenezi membranoznog glomerulonefritisa jer je ekspresija UCH-L1 de novo u podocitima viđena u PHN, pacovskom modelu ljudskog mGN-a.[18] Smatra se da ova ekspresija UCH-L1 barem djelomično izaziva hipertrofiju podocita.[19]

Interakcije[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da ubikvitin karboksi-terminalna hidrolaza L1 ima interakcije sa COP9.[20]

Također se pokazalo da UCH-L1 stupa u interakciju sa α-sinukleinom, drugim proteinom koji je uključen u patologiju Parkinsonove bolesti. Izvještava se da je ova aktivnost rpodljedica njene aktivnosti ubikvitil-ligaze koja može biti povezana s I93M patogenom mutacijom u genu.[4]

Nedavno je pokazano da UCH-L1 stupa u interakciju sa E3 ligazom, parkinom. Pokazalo se da se parkin vezuje i ubikvitinuje UCH-L1 kako bi promovirao lizosomsku degradaciju UCH-L1.[21]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ "UniProt, P09936" (jezik: engleski). Pristupljeno 31. 10. 2021.
  2. ^ Peterson, Ivars (14. 10. 2006). "Knots in proteins". Science News. Arhivirano s originala, 21. 4. 2008. Pristupljeno 11. 9. 2008.
  3. ^ Virnau P, Mirny LA, Kardar M (Sep 2006). "Intricate knots in proteins: Function and evolution". PLOS Computational Biology. 2 (9): e122. Bibcode:2006PLSCB...2..122V. doi:10.1371/journal.pcbi.0020122. PMC 1570178. PMID 16978047.
  4. ^ a b Liu Y, Fallon L, Lashuel HA, Liu Z, Lansbury PT (Oct 2002). "The UCH-L1 gene encodes two opposing enzymatic activities that affect alpha-synuclein degradation and Parkinson's disease susceptibility". Cell. 111 (2): 209–18. doi:10.1016/s0092-8674(02)01012-7. PMID 12408865. S2CID 6849108.
  5. ^ a b Osaka H, Wang YL, Takada K, Takizawa S, Setsuie R, Li H, Sato Y, Nishikawa K, Sun YJ, Sakurai M, Harada T, Hara Y, Kimura I, Chiba S, Namikawa K, Kiyama H, Noda M, Aoki S, Wada K (Aug 2003). "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binds to and stabilizes monoubiquitin in neuron". Human Molecular Genetics. 12 (16): 1945–58. doi:10.1093/hmg/ddg211. PMID 12913066.
  6. ^ Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (Jun 1983). "Isolation of PGP 9.5, a new human neurone-specific protein detected by high-resolution two-dimensional electrophoresis". Journal of Neurochemistry. 40 (6): 1542–7. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x. PMID 6343558. S2CID 24386913.
  7. ^ "Entrez Gene: UCHL1 ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin thiolesterase)".
  8. ^ Das C, Hoang QQ, Kreinbring CA, Luchansky SJ, Meray RK, Ray SS, Lansbury PT, Ringe D, Petsko GA (Mar 2006). "Structural basis for conformational plasticity of the Parkinson's disease-associated ubiquitin hydrolase UCH-L1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (12): 4675–80. Bibcode:2006PNAS..103.4675D. doi:10.1073/pnas.0510403103. PMC 1450230. PMID 16537382.
  9. ^ Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (Oct 1998). "The ubiquitin pathway in Parkinson's disease". Nature. 395 (6701): 451–2. Bibcode:1998Natur.395..451L. doi:10.1038/26652. PMID 9774100. S2CID 204997455.
  10. ^ Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (Jul 1999). "The Ile93Met mutation in the ubiquitin carboxy-terminal-hydrolase-L1 gene is not observed in European cases with familial Parkinson's disease". Neuroscience Letters. 270 (1): 1–4. doi:10.1016/s0304-3940(99)00465-6. PMID 10454131. S2CID 26352360.
  11. ^ Wang J, Zhao CY, Si YM, Liu ZL, Chen B, Yu L (Jul 2002). "ACT and UCH-L1 polymorphisms in Parkinson's disease and age of onset". Movement Disorders. 17 (4): 767–71. doi:10.1002/mds.10179. PMID 12210873. S2CID 23026015.
  12. ^ Kyratzi E, Pavlaki M, Stefanis L (Jul 2008). "The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers an antioxidant function to neuronal cells". Human Molecular Genetics. 17 (14): 2160–71. doi:10.1093/hmg/ddn115. PMID 18411255.
  13. ^ Gong B, Cao Z, Zheng P, Vitolo OV, Liu S, Staniszewski A, Moolman D, Zhang H, Shelanski M, Arancio O (Aug 2006). "Ubiquitin hydrolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory". Cell. 126 (4): 775–88. doi:10.1016/j.cell.2006.06.046. PMID 16923396. S2CID 10916274.
  14. ^ Chu KY, Li H, Wada K, Johnson JD (Jan 2012). "Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is required for pancreatic beta cell survival and function in lipotoxic conditions". Diabetologia. 55 (1): 128–40. doi:10.1007/s00125-011-2323-1. PMID 22038515.
  15. ^ Bilguvar K, Tyagi NK, Ozkara C, Tuysuz B, Bakircioglu M, Choi M, Delil S, Caglayan AO, Baranoski JF, Erturk O, Yalcinkaya C, Karacorlu M, Dincer A, Johnson MH, Mane S, Chandra SS, Louvi A, Boggon TJ, Lifton RP, Horwich AL, Gunel M (Feb 2013). "Recessive loss of function of the neuronal ubiquitin hydrolase UCHL1 leads to early-onset progressive neurodegeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (9): 3489–94. Bibcode:2013PNAS..110.3489B. doi:10.1073/pnas.1222732110. PMC 3587195. PMID 23359680.
  16. ^ Liu Y, Lashuel HA, Choi S, Xing X, Case A, Ni J, Yeh LA, Cuny GD, Stein RL, Lansbury PT (Sep 2003). "Discovery of inhibitors that elucidate the role of UCH-L1 activity in the H1299 lung cancer cell line". Chemistry & Biology. 10 (9): 837–46. doi:10.1016/j.chembiol.2003.08.010. PMID 14522054.
  17. ^ Hussain S, Foreman O, Perkins SL, Witzig TE, Miles RR, van Deursen J, Galardy PJ (Sep 2010). "The de-ubiquitinase UCH-L1 is an oncogene that drives the development of lymphoma in vivo by deregulating PHLPP1 and Akt signaling". Leukemia. 24 (9): 1641–55. doi:10.1038/leu.2010.138. PMC 3236611. PMID 20574456.
  18. ^ Meyer-Schwesinger C, Meyer TN, Münster S, Klug P, Saleem M, Helmchen U, Stahl RA (Feb 2009). "A new role for the neuronal ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) in podocyte process formation and podocyte injury in human glomerulopathies". The Journal of Pathology. 217 (3): 452–64. doi:10.1002/path.2446. PMID 18985619. S2CID 23851206.
  19. ^ Lohmann F, Sachs M, Meyer TN, Sievert H, Lindenmeyer MT, Wiech T, Cohen CD, Balabanov S, Stahl RA, Meyer-Schwesinger C (Jul 2014). "UCH-L1 induces podocyte hypertrophy in membranous nephropathy by protein accumulation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1842 (7): 945–58. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.011. PMID 24583340.
  20. ^ Caballero OL, Resto V, Patturajan M, Meerzaman D, Guo MZ, Engles J, Yochem R, Ratovitski E, Sidransky D, Jen J (maj 2002). "Interaction and colocalization of PGP9.5 with JAB1 and p27(Kip1)". Oncogene. 21 (19): 3003–10. doi:10.1038/sj.onc.1205390. PMID 12082530.
  21. ^ McKeon JE, Sha D, Li L, Chin LS (maj 2015). "Parkin-mediated K63-polyubiquitination targets ubiquitin C-terminal hydrolase L1 for degradation by the autophagy-lysosome system". Cellular and Molecular Life Sciences. 72 (9): 1811–24. doi:10.1007/s00018-014-1781-2. PMC 4395523. PMID 25403879.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Tioesteraze

Portal iconPortal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=UCHL1&oldid=3485215"