ENG (gen)
Endoglin (ENG) je tip I membranskog glikoproteina na ćelijskoj površini i dio je receptorskog kompleksa TGF-beta. Često se označava i kao CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW i ORW1.[5] Ima ključnu ulogu u angiogenezi, stoga ga čini važnim proteinom za rast tumora, preživljavanje i metastaziranje ćelija raka na druga mjesta u tijelu.
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 658 aminokiselina, а molekulska težina 70.578 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDRGTLPLAV | ALLLASCSLS | PTSLAETVHC | DLQPVGPERG | EVTYTTSQVS | ||||
| KGCVAQAPNA | ILEVHVLFLE | FPTGPSQLEL | TLQASKQNGT | WPREVLLVLS | ||||
| VNSSVFLHLQ | ALGIPLHLAY | NSSLVTFQEP | PGVNTTELPS | FPKTQILEWA | ||||
| AERGPITSAA | ELNDPQSILL | RLGQAQGSLS | FCMLEASQDM | GRTLEWRPRT | ||||
| PALVRGCHLE | GVAGHKEAHI | LRVLPGHSAG | PRTVTVKVEL | SCAPGDLDAV | ||||
| LILQGPPYVS | WLIDANHNMQ | IWTTGEYSFK | IFPEKNIRGF | KLPDTPQGLL | ||||
| GEARMLNASI | VASFVELPLA | SIVSLHASSC | GGRLQTSPAP | IQTTPPKDTC | ||||
| SPELLMSLIQ | TKCADDAMTL | VLKKELVAHL | KCTITGLTFW | DPSCEAEDRG | ||||
| DKFVLRSAYS | SCGMQVSASM | ISNEAVVNIL | SSSSPQRKKV | HCLNMDSLSF | ||||
| QLGLYLSPHF | LQASNTIEPG | QQSFVQVRVS | PSVSEFLLQL | DSCHLDLGPE | ||||
| GGTVELIQGR | AAKGNCVSLL | SPSPEGDPRF | SFLLHFYTVP | IPKTGTLSCT | ||||
| VALRPKTGSQ | DQEVHRTVFM | RLNIISPDLS | GCTSKGLVLP | AVLGITFGAF | ||||
| LIGALLTAAL | WYIYSHTRSP | SKREPVVAVA | APASSESSST | NHSIGSTQST | ||||
| PCSTSSMA |
Struktura
[uredi | uredi izvor]Glikoprotein se sastoji od homodimera od 180 kDA stabiliziranog međumolekulskim disulfidnim vezama.[7] Ima veliki vanćelijski domen od oko 561 aminokiselina, hidrofobni transmembranski domen i kratki citoplazmatski repni domen od 45 aminokiselina.[7] Regija od 260 aminokiselina, najbliža vanćelijskoj membrani naziva se ZP domen (ili, tačnije, ZP modul).[8][9] Najudaljenije vanćelijsko područje naziva se orfanski domen (ili orfanska regija) i dio je koji veže ligande, poput BMP-9.[10][11]
Postoje dvije izoforme endoglina nastale alternativnom preradom: duga izoforma (L-endoglin) i kratka izoforma (S-endoglin).[12] Međutim, L-izoforma je eksprimirana u većoj mjeri od S-izoforme. Topljivi oblik endoglina može se proizvesti djelovanjem proteolitskog cijepanja metaloproteinaze MMP-14 u vanćelijskom domenu u blizini membrane.[5] Pronađen je na endotelnim ćelijama u svim tkivima,[7] aktiviranim makrofagima, aktiviranim monocitima, limfoblastnim fibroblastiima i ćelijama glatkih mišića. Endoglin je prvi put identificiran upotrebom monoklonskih antitijela (mAb) 44G4, ali je otkriveno više mAbs protiv endoglina, što daje više načina za njegovu identifikaciju u tkivima.[13]
Predlaže se da endoglin ima pet potencijalnih N-vezanih mjesta glikozilacije u N-terminalnom domenu i O-glikanski domen u blizini membranskog domena, koji je bogat serinom i treoninom.[7] Citoplazmatski rep sadrži PDZ -vezujući motiv koji mu omogućava da se veže za proteine koji sadrže PDZ i stupi u interakciju s njima.[14] Sadrži tripeptidnu sekvencu arginin-glicin-asparaginska kiselina (RGD) koja omogućava ćelijsku adheziju, vezanjem integrina ili drugih RGD veznih receptora koji u vanćelijskom matriksu (ECM)[7] Ova RGD sekvenca na endoglinu je prva RGD sekvenca identificirana na endotelnom tkivu.[7]
Rendgenske kristalografske strukture ljudskog endoglina (5I04 | 5HZV) i njegovog kompleksa sa ligandom BMP-9 (5HZW) otkrile su da se orfansko područje proteina sastoji od dva domena (OR1 i OR2) sa novim preklopom, koji je rezultat duplikacije gena i kružne permutacije.[11] Domen ZP module, čiji su dijelovi ZP-N i ZP-C blisko povezani jedan s drugim, posreduje u homodimerizaciji endoglina, stvaranjem međumolekulske disulfidne veze koja uključuje cistein 516.[11] Zajedno s drugim međumolekulskim disulfidom, uključujući cistein 582,[14] ovo stvara molekulsku stezaljku koja učvršćuje ligand, interakcijom dvije kopije OR1 s regijama zglobova homodimera BMP-9.[11] Osim racionalizacije velikog broja mutacija HHT1, kristalna struktura endoglina pokazuje da se epitop anti-ENG monoklonskog antitijela TRC105 preklapa sa mjestom vezivanja za BMP-9.[11]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Utvrđeno je da je endoglin pomoćni receptor za kompleks TGF-beta receptora.[14] Stoga je uključen u moduliranje odgovora na vezivanje TGF-beta1, TGF-beta 3, aktivin-A, BMP-2, BMP-7 i BMP-9. Osim TGF-beta signalizacije, endoglin može imati i druge funkcije. Pretpostavlja se da je endoglin uključen u citoskeletnu organizaciju, utičući na morfologiju i migraciju ćelija.[15] Endoglin ima ulogu u razvoju kardiovaskularnog sistema i u remodeliranju krvnih sudova. Njegoa ekspresija je regulirana tokom razvoja srca. Eksperimentalni miševi bez endoglinskog gena uginu zbog kardiovaskularnih abnormalnosti.[15]
Gen i ekspresija
[uredi | uredi izvor]Ljudski gen za endoglin nalazi se na ljudskomhromosomu 9 sa lokacijom na sekvenci 9q34.11.[16][17] Endoglinski glikoprotein kodira 39.757 bp i translatira ih u 658 aminokiselina.[5]
Ekspresija endoglinskog gena obično je niska u endotelnim ćelijama u mirovanju. To se, međutim, mijenja kada započne neoangiogeneza i endotelne ćelije postanu aktivne na mjestima poput tumorskih sudova, upaljenih tkiva, kože s psorijazom, vaskularnih ozljeda i tokom embriogeneze.[5] Ekspresija u vaskularnom sistemu počinje oko 4. sedmice i nastavlja se nakon toga.[5] Ostale ćelije u kojima je endoglin ekdprimiran sastoje su monociti, posebno oni koji prelaze u makrofag[]e, niske ekspresije u normalnim ćelijama glatkih mišića, visoke ekspresije vaskularnih glatkim mišićnim ćelijama i tkivima bubrega i jetre podvrgnutim fibrozi.[5][18]
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Pokazalo se da endoglin stupa u interakciju s visokim afinitetom prema TGF-beta receptoru 3 [16][19] i TGF-beta receptoru 1,[14][20] a sa manjim afinitetom premaTGF-beta receptoru 2.[16] Ima veliku sličnost sekvence s drugim proteinom za vezivanje TGF beta, betaglikanom, koji je bio jedan od prvih znakova koji je pokazao da je endoglin protein koji se veže za TGF.[21] Međutim, pokazalo se da se TGF-beta veže s visokim afinitetom na samo malu količinu raspoloživog endoglina, što sugerira da postoji još jedan faktor koji regulira ovo vezivanje.[21]
Endoglin sam ne veže TGF-beta ligande, ali je prisutan sa TGF-beta receptorima kada je ligand vezan, što ukazuje na važnu ulogu endoglina.[14] Punom dužinom endoglin će se vezati za TGF-beta receptorski kompleks, bez obzira na to je li TGF-beta vezan ili ne, ali krnji oblici endoglina imaju specifičnije vezanje.[14] Aminokiselinska (aa) regija 437-555 u vanćelijskom domenu endoglina veže se za TGF-beta receptor II. TGF-beta receptor I veže se za 437-588 aa regiju i za aminokiselinsku (aa) regiju između 437 i N-kraja.[14] Za razliku od TGF-beta receptora I koji može vezati citoplazmatski rep samo kad je njegov kinazni domen neaktivan, TGF-beta receptor II može vezati endoglin i s neaktivnim i aktivnim domenom kinaze.[14] Kinaza je aktivna kada je fosforilirana. Nadalje, TGF-beta receptor I će se disocirati od endoglina ubrzo nakon što fosforilira svoj citoplazmatski rep, ostavljajući TGF-beta receptor I neaktivnim.[14] Endoglin je konstitutivno fosforiliran na ostacima serina i treonina u citoplazmatskom domenu. Visoka interakcija između citoplazmatskog i vanćelijskog repa endoglina sa kompleksima receptora TGF ukazuje na važnu ulogu endoglina u moduliranju odgovora TGF-beta, poput ćelijske lokalizacije i migracije.[14] Endoglin također može posredovati u dinamici F-aktina, fokusnim adhezijama, mikrotubulnim strukturama, endocitnom vezikulskom transportu kroz interakciju sa ziksinom, ZRP-1, beta-arestinom i Tctex2beta, LK1, ALK5, TGF-beta receptorom II i GIPC.[5] U jednoj studiji s mišjim fibroblastima, prekomjerna ekspresija endoglina rezultirala je smanjenjem nekih komponenti ECM-a, smanjenom ćelijskom migracijom, promjenom morfologije ćelija i stvaranjem međućelijskog klastera.[22]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Kod ljudi, endoglin može biti uključen u autosomno dominantnu bolest poznatu kao nasljedna hemoragijska telangiektazija (HHT) tip 1.[7] "/> HHT je zapravo prva ljudska bolest povezana sa kompleksom TGF-beta receptora.[23] Ovo stanje dovodi do čestih krvarenja iz nosa, telangiektaza na koži i sluznici te može uzrokovati arteriovenske malformacije u različitim organima, uključujući mozak, pluća i jetru.
Mutacije koje uzrokuju HHT
[uredi | uredi izvor]Neke mutacije koje dovode do ovog poremećaja su:[23]
- Zamena citozina (C) u guanin (G) koja pretvara tirozin u stop kodonu
- Delecija 39 parova baza
- Delecija dva bazna para koji stvara rani stop kodon
Utvrđeno je da je nivo endoglina povišen kod trudnica koje su kasnije razvile preeklampsiju.[24]
Uloga u kanceru
[uredi | uredi izvor]Uloga endoglina u angiogenezi [25] i modulaciji signalizacije TGF-beta receptora, koja posreduje u ćelijskoj lokalizaciji, migraciji, morfologiji, proliferaciji , stvaranju klastera itd., čini endoglin važnim igračem u rastu tumora i metastazama.[26][27] Mogućnost ciljanja i efikasnog smanjenja ili zaustavljanja neoangiogeneze u tumorima spriječila bi metastaze primarnih ćelija raka u drugim područjima tijela.[26] Također, predloženo je da se endoglin može koristiti za snimanje i prognozu tumora.[26]
Uloga endoglina u raku ponekad može biti kontradiktorna, jer je potrebna za neoangiogenezu u tumorima, koja je potrebna za rast i preživljavanje tumora, ali smanjenje ekspresije endoglina u mnogim je tipovima raka, povezano s negativnim ishodom tog raka.[5] Kod raka dojke, naprimjer, smanjenje punog oblika endoglina i povećanje njegovog topljivog oblika koreliraju s metastazama ćelija raka.[28] Kompleksni relej TGF-beta receptor-endoglin prenosi kontradiktorne signale i iz TGF-beta. TGF-beta može djelovati kao supresor tumora u predmalignoj fazi dobroćudne neoplazme, inhibirajući njen rast i izazivajući apoptozu.[5] Međutim, kada su ćelije raka prošle kroz obilježja raka, igubeći inhibitorni odgovori na rast, TGF-beta posreduje u invaziji ćelija, angiogenezi (uz pomoć endoglina), izbjegavanju odgovora imunskog sistema i njihovog ECM sastava, dopuštajući im da postanu zloćudni [5]
Rak prostate i ekspresija endoglina
[uredi | uredi izvor]Pokazano je da su ekspresija endoglina i lučenje TGF-beta oslabljeni u stromnim ćelijama koštane srži kada se kokulturiraju s ćelijama raka prostate.[29]
Također, nizvodni signalni put TGF-beta/koštano-morfogenog proteina (BMP), koji uključuje Smad1 i Smad2/3, oslabljen je zajedno sa transkripcijom gena ovisnom o Smadu.[29] Drugi rezultat u ovoj studiji je pokazao da su i Smad1/5/8-zavisni inhibitor ekspresije vezivanja DNK 1 i Smad2/3-zavisni inhibitor aktivatora plazminogena I imali smanjenje ekspresije i ćelijsku proliferaciju.[29] Na kraju, kokultivirane ćelije raka prostate promijenile su TGF-beta signalizaciju u strominim ćelijama kosti, što sugerira da je ova modulacija mehanizam metastaza raka prostate koji olakšava njihov rast i preživljavanje u reaktivnoj koštanoj stromi.[29] Ova studija naglašava važnost endoglina u signalnim putevima TGF-beta u drugim tipovima ćelija osim endotelnih.
Kao meta lijekova
[uredi | uredi izvor]TRC105 je eksperimentalno antitijelo usmjereno na endoglin kao antiagiogenezni tretman za sarkom mehkog tkiva.[30]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000106991 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026814 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d e f g h i j Lopez-Novoa JM, Bernabeu C (januar 2012). "ENG (endoglin)". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
- ^ "UniProt, P17813". Pristupljeno 7. 9. 2021.
- ^ a b c d e f g Michelle Letarte. "Structure and function of endoglin, a component of the TGF- beta receptor, etc". University of Toronto. Pristupljeno 28. 8. 2006.[mrtav link]
- ^ Bork P, Sander C (1992). "A large domain common to sperm receptors (Zp2 and Zp3) and TGF-beta type III receptor". FEBS Lett. 300 (3): 237–40. doi:10.1016/0014-5793(92)80853-9. PMID 1313375. S2CID 38778076.
- ^ Bokhove M, Jovine L (2018). "Structure of Zona Pellucida Module Proteins". Curr. Top. Dev. Biol. Current Topics in Developmental Biology. 130: 413–442. doi:10.1016/bs.ctdb.2018.02.007. ISBN 9780128098028. PMID 29853186.
- ^ Castonguay R, Werner ED, Matthews RG, Presman E, Mulivor AW, Solban N, Sako D, Pearsall RS, Underwood KW, Seehra J, Kumar R, Grinberg AV (2011). "Soluble endoglin specifically binds bone morphogenetic proteins 9 and 10 via its orphan domain, inhibits blood vessel formation, and suppresses tumor growth". J. Biol. Chem. 286 (34): 30034–46. doi:10.1074/jbc.M111.260133. PMC 3191044. PMID 21737454.
- ^ a b c d e Saito T, Bokhove M, Croci R, Zamora-Caballero S, Han L, Letarte M, de Sanctis D, Jovine L (maj 2017). "Structural Basis of the Human Endoglin-BMP9 Interaction: Insights into BMP Signaling and HHT1". Cell Reports. 19 (9): 1917–1928. doi:10.1016/j.celrep.2017.05.011. PMC 5464963. PMID 28564608. PDB 5I04
- ^ Velasco S, Alvarez-Muñoz P, Pericacho M, Dijke PT, Bernabéu C, López-Novoa JM, Rodríguez-Barbero A (Mar 2008). "L- and S-endoglin differentially modulate TGFbeta1 signaling mediated by ALK1 and ALK5 in L6E9 myoblasts". Journal of Cell Science. 121 (Pt 6): 913–9. doi:10.1242/jcs.023283. PMID 18303046.
- ^ Gougos A, St Jacques S, Greaves A, O'Connell PJ, d'Apice AJ, Bühring HJ, Bernabeu C, van Mourik JA, Letarte M (Jan 1992). "Identification of distinct epitopes of endoglin, an RGD-containing glycoprotein of endothelial cells, leukemic cells, and syncytiotrophoblasts". International Immunology. 4 (1): 83–92. doi:10.1093/intimm/4.1.83. PMID 1371694.
- ^ a b c d e f g h i j Guerrero-Esteo M, Sanchez-Elsner T, Letamendia A, Bernabeu C (Aug 2002). "Extracellular and cytoplasmic domains of endoglin interact with the transforming growth factor-beta receptors I and II". The Journal of Biological Chemistry. 277 (32): 29197–209. doi:10.1074/jbc.M111991200. PMID 12015308.
- ^ a b Sanz-Rodriguez F, Guerrero-Esteo M, Botella LM, Banville D, Vary CP, Bernabéu C (Jul 2004). "Endoglin regulates cytoskeletal organization through binding to ZRP-1, a member of the Lim family of proteins". The Journal of Biological Chemistry. 279 (31): 32858–68. doi:10.1074/jbc.M400843200. hdl:10261/73323. PMID 15148318.
- ^ a b c "ENG Gene - | EGLN Protein | EGLN Antibody". GeneCards.
- ^ Fernández-Ruiz E, St-Jacques S, Bellón T, Letarte M, Bernabéu C (1993). "Assignment of the human endoglin gene (END) to 9q34-->qter". Cytogenetics and Cell Genetics. 64 (3–4): 204–7. doi:10.1159/000133576. PMID 8404038.
- ^ Rodríguez-Peña A, Prieto M, Duwel A, Rivas JV, Eleno N, Pérez-Barriocanal F, Arévalo M, Smith JD, Vary CP, Bernabeu C, López-Novoa JM (2001). "Up-regulation of endoglin, a TGF-beta-binding protein, in rats with experimental renal fibrosis induced by renal mass reduction". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 16 Suppl 1: 34–9. doi:10.1093/ndt/16.suppl_1.34. PMID 11369818.
- ^ Altomonte M, Montagner R, Fonsatti E, Colizzi F, Cattarossi I, Brasoveanu LI, Nicotra MR, Cattelan A, Natali PG, Maio M (Nov 1996). "Expression and structural features of endoglin (CD105), a transforming growth factor beta1 and beta3 binding protein, in human melanoma". British Journal of Cancer. 74 (10): 1586–91. doi:10.1038/bjc.1996.593. PMC 2074853. PMID 8932339.
- ^ Barbara NP, Wrana JL, Letarte M (Jan 1999). "Endoglin is an accessory protein that interacts with the signaling receptor complex of multiple members of the transforming growth factor-beta superfamily". The Journal of Biological Chemistry. 274 (2): 584–94. doi:10.1074/jbc.274.2.584. PMID 9872992.
- ^ a b Cheifetz S, Bellón T, Calés C, Vera S, Bernabeu C, Massagué J, Letarte M (Sep 1992). "Endoglin is a component of the transforming growth factor-beta receptor system in human endothelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 267 (27): 19027–30. doi:10.1016/S0021-9258(18)41732-2. PMID 1326540.
- ^ Guerrero-Esteo M, Lastres P, Letamendía A, Pérez-Alvarez MJ, Langa C, López LA, Fabra A, García-Pardo A, Vera S, Letarte M, Bernabéu C (Sep 1999). "Endoglin overexpression modulates cellular morphology, migration, and adhesion of mouse fibroblasts". European Journal of Cell Biology. 78 (9): 614–23. doi:10.1016/S0171-9335(99)80046-6. PMID 10535303.
- ^ a b McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, Gallione CJ, Baldwin MA, Jackson CE, Helmbold EA, Markel DS, McKinnon WC, Murrell J (Dec 1994). "Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1" (PDF). Nature Genetics. 8 (4): 345–51. doi:10.1038/ng1294-345. hdl:1765/57953. PMID 7894484. S2CID 21623340.
- ^ Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, Bdolah Y, Lim KH, Yuan HT, Libermann TA, Stillman IE, Roberts D, D'Amore PA, Epstein FH, Sellke FW, Romero R, Sukhatme VP, Letarte M, Karumanchi SA (Jun 2006). "Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia". Nature Medicine. 12 (6): 642–9. doi:10.1038/nm1429. PMID 16751767. S2CID 23471093.
- ^ Li DY, Sorensen LK, Brooke BS, Urness LD, Davis EC, Taylor DG, Boak BB, Wendel DP (maj 1999). "Defective angiogenesis in mice lacking endoglin". Science. 284 (5419): 1534–7. Bibcode:1999Sci...284.1534L. doi:10.1126/science.284.5419.1534. PMID 10348742.
- ^ a b c Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S (Jun 2003). "CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications". FASEB Journal. 17 (9): 984–92. doi:10.1096/fj.02-0634rev. PMID 12773481. S2CID 16282675.
- ^ Takahashi N, Haba A, Matsuno F, Seon BK (Nov 2001). "Antiangiogenic therapy of established tumors in human skin/severe combined immunodeficiency mouse chimeras by anti-endoglin (CD105) monoclonal antibodies, and synergy between anti-endoglin antibody and cyclophosphamide". Cancer Research. 61 (21): 7846–54. PMID 11691802.
- ^ Li C, Guo B, Wilson PB, Stewart A, Byrne G, Bundred N, Kumar S (Mar 2000). "Plasma levels of soluble CD105 correlate with metastasis in patients with breast cancer". International Journal of Cancer. 89 (2): 122–6. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(20000320)89:2<122::AID-IJC4>3.0.CO;2-M. PMID 10754488.
- ^ a b c d O'Connor JC, Farach-Carson MC, Schneider CJ, Carson DD (Jun 2007). "Coculture with prostate cancer cells alters endoglin expression and attenuates transforming growth factor-beta signaling in reactive bone marrow stromal cells". Molecular Cancer Research. 5 (6): 585–603. doi:10.1158/1541-7786.mcr-06-0408. PMID 17579118.
- ^ "TRC105 Gets Orphan Drug Status for Soft-Tissue Sarcoma. Feb 2016". cancernetwork.com. 4. 2. 2016. Pristupljeno 8. 1. 2019.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia
- CD105 Antigen na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)