MTR (gen)

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
MTR
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2O2K, 4CCZ

Identifikatori
AliasiMTR
Vanjski ID-jeviOMIM: 156570 MGI: 894292 HomoloGene: 37280 GeneCards: MTR
EC broj2.1.1.13
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 1 (čovjek)
Hrom.Hromosom 1 (čovjek)[1]
Hromosom 1 (čovjek)
Genomska lokacija za MTR
Genomska lokacija za MTR
Bend1q43Početak236,795,260 bp[1]
Kraj236,921,278 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 13 (miš)
Hrom.Hromosom 13 (miš)[2]
Hromosom 13 (miš)
Genomska lokacija za MTR
Genomska lokacija za MTR
Bend13 A1|13 4.52 cMPočetak12,197,598 bp[2]
Kraj12,272,999 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija GO:0102674, GO:0102675 methyltransferase activity
GO:0001948, GO:0016582 protein binding
methionine synthase activity
zinc ion binding
cobalamin binding
metal ion binding
transferase activity
Ćelijska komponenta citoplazma
citosol
Biološki proces nervous system development
pteridine-containing compound metabolic process
methionine biosynthetic process
response to axon injury
cellular amino acid biosynthetic process
cobalamin metabolic process
cellular response to nitric oxide
axon regeneration
cell metabolism
Metilacija
sulfur amino acid metabolic process
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000254
NM_001291939
NM_001291940

NM_001081128

RefSeq (bjelančevina)

NP_000245
NP_001278868
NP_001278869

NP_001074597

Lokacija (UCSC)Chr 1: 236.8 – 236.92 MbChr 13: 12.2 – 12.27 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Metionin-sintaza znana i kao MS, MeSe, MTR osdgovorna za regeneraciju metionina iz homocisteina. To jest protein koji je kod ljudi kodiran genom MTR (5-metiltetrahidrofolat-homocistein metiltransferaza) sa hromosoma 1.[5][6] Metionin-sintaza čini dio ciklusa S-adenozilmetionina (SAMe) biosinteze i regeneracije.[7] Kod životinja ovaj enzim zahtijeva Vitamin B12 (kobalamin) kao kofaktor, dok je oblik koji se nalazi u biljkama neovisan o kobalaminu.[8] Mikroorganizmi eksprimiraju oblike zavisne i nezavisne od kobalamina.[8]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 1 265 aminokiselina, a molekulska težina 140 527 Da.[9]

1020304050
MSPALQDLSQPEGLKKTLRDEINAILQKRIMVLDGGMGTMIQREKLNEEH
FRGQEFKDHARPLKGNNDILSITQPDVIYQIHKEYLLAGADIIETNTFSS
TSIAQADYGLEHLAYRMNMCSAGVARKAAEEVTLQTGIKRFVAGALGPTN
KTLSVSPSVERPDYRNITFDELVEAYQEQAKGLLDGGVDILLIETIFDTA
NAKAALFALQNLFEEKYAPRPIFISGTIVDKSGRTLSGQTGEGFVISVSH
GEPLCIGLNCALGAAEMRPFIEIIGKCTTAYVLCYPNAGLPNTFGDYDET
PSMMAKHLKDFAMDGLVNIVGGCCGSTPDHIREIAEAVKNCKPRVPPATA
FEGHMLLSGLEPFRIGPYTNFVNIGERCNVAGSRKFAKLIMAGNYEEALC
VAKVQVEMGAQVLDVNMDDGMLDGPSAMTRFCNLIASEPDIAKVPLCIDS
SNFAVIEAGLKCCQGKCIVNSISLKEGEDDFLEKARKIKKYGAAMVVMAF
DEEGQATETDTKIRVCTRAYHLLVKKLGFNPNDIIFDPNILTIGTGMEEH
NLYAINFIHATKVIKETLPGARISGGLSNLSFSFRGMEAIREAMHGVFLY
HAIKSGMDMGIVNAGNLPVYDDIHKELLQLCEDLIWNKDPEATEKLLRYA
QTQGTGGKKVIQTDEWRNGPVEERLEYALVKGIEKHIIEDTEEARLNQKK
YPRPLNIIEGPLMNGMKIVGDLFGAGKMFLPQVIKSARVMKKAVGHLIPF
MEKEREETRVLNGTVEEEDPYQGTIVLATVKGDVHDIGKNIVGVVLGCNN
FRVIDLGVMTPCDKILKAALDHKADIIGLSGLITPSLDEMIFVAKEMERL
AIRIPLLIGGATTSKTHTAVKIAPRYSAPVIHVLDASKSVVVCSQLLDEN
LKDEYFEEIMEEYEDIRQDHYESLKERRYLPLSQARKSGFQMDWLSEPHP
VKPTFIGTQVFEDYDLQKLVDYIDWKPFFDVWQLRGKYPNRGFPKIFNDK
TVGGEARKVYDDAHNMLNTLISQKKLRARGVVGFWPAQSIQDDIHLYAEA
AVPQAAEPIATFYGLRQQAEKDSASTEPYYCLSDFIAPLHSGIRDYLGLF
AVACFGVEELSKAYEDDGDDYSSIMVKALGDRLAEAFAEELHERVRRELW
AYCGSEQLDVADLRRLRYKGIRPAPGYPSQPDHTEKLTMWRLADIEQSTG
IRLTESLAMAPASAVSGLYFSNLKSKYFAVGKISKDQVEDYALRKNISVA
EVEKWLGPILGYDTD

Struktura[uredi | uredi izvor]

Homocistein vezujući domen u metionin-sintazi: Njegovi 618, Cys 620 i Cys704 vezuju Zn (ljubičasta) koji se vezuje za homocistein (crveni)

Riješene su kristalne strukture i za Meth-zavisni i za kob-zavisni, s malo sličnosti u cjelokupnoj strukturi uprkos identičnoj neto reakciji koju obavljaju oba i sličnosti unutar mjesta vezanja, kao što je Hcy vezujuće mjesto.[10] MetH ovisan o Cob podijeljen je u četiri odvojena domena: Aktivacija, kobalamin-vezujući domen (Cob domen), homocisteinsko vezivanje (Hcy domen) i N5-metilTHF vezivanje (MeTHF domen). Aktivaciona domena je mjesto interakcije sa metionin-sintaznom reduktazom i vezuje SAM koje se koristi kao dio ciklusa reaktivacije enzima. Cob domen sadrži Cob u sendviču između nekoliko velikih alfa-heliksa i vezan za enzim, tako da je atom kobalta iz grupe izložen kontaktu sa drugim domenima. Hcy domen sadrži kritično mjesto vezivanja cinka, koje se sastoji od ostataka cisteina ili histidina, koordiniranih sa ionom cinka koji može vezati Hcy, s primjerom iz MetH koji nije zavisan od Cob, prikazan na desnoj strani. N5-MeTHF vezujući domen sadrži konzervirani barel u kojem se N5-MeTHF može vezati putem vodika sa ostacima asparagina, arginina i asparaginske kiseline. Cijela struktura prolazi kroz dramatično ljuljanje tokom kataliza, dok se Cob domen pomiče naprijed-nazad od Hcy domena u Fol domen, prenoseći aktivnu metilnu grupu iz Fol u Hcy domen.[11]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Metionin-sintaza je enzim 4

Glavna funkcija metionin-sintaze je regeneracija Met u ciklusu S-adenozil metionina, koji u jednom prometu troši Met i ATP i stvara Hcy. Ovaj ciklus je kritičan jer se S-adenozil metionin uveliko koristi u biologiji kao izvor aktivne metil-grupe, pa tako metionin-sintaza služi esencijalnoj funkciji omogućavajući SAM ciklusu da traje bez stalnog priliva Met. Na ovaj način, metionin-sintaza služi i za održavanje niskih nivoa Hcy i, pošto je jedan od rijetkih enzima koji koriste N5-MeTHF kao supstrat, za indirektno održavanje nivoa THF.

U biljkama i mikroorganizmima, metioninsintaza služi dvostrukoj svrsi i održava SAM ciklus i katalizira završni sintetski korak u sintezi Met de novo. Iako je reakcija potpuno ista za oba procesa, ukupna funkcija razlikuje se od metionin -sintaze kod ljudi jer je Met esencijalna aminokiselina koja se ne sintetizira de novo u tijelu.[12]

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Reakcija koju katalizira metionin-sintaza (kliknite za povećanje)

Metionin-sintaza katalizira završni korak u regeneraciji metionina (Met) iz homocisteina (Hcy). Ukupna reakcija transformiras 5-metiltetrahidrofolat (N5-MeTHF) u tetrahidrofolat (THF), dok prenosi metil-grupu u homocistein da bi se formirao metionin. Metionin-sintaza je jedini enzim sisara koji metabolizira N5-MeTHF, kako bi regenerirao aktivni kofaktor THF. Kod oblika enzima zavisnih od kobalamina, reakcija se odvija u dva koraka u ping-pong reakciji. Enzim se inicijalno dovodi u reaktivno stanje transferom metilne grupe sa N5-MeTHF na Co(I) u enzimski vezani kobalamin (Cob), formirajući metil-kobalamin (Me-Cob) koji sada sadrži Me-Co(III) i aktivira enzim. Zatim, Hcy, koji je koordinirao za enzim vezan cink da bi formirao reaktivni tiolat, reaguje sa Me-Cob. Aktivirana metilna grupa se prenosi sa Me-Cob na Hcy tiolat, koji regeneriše Co(I) u cob, a Met se oslobađa iz enzima. Mehanizam neovisan o Cobu slijedi isti opći put, ali s direktnom reakcijom između cink-tiolata i N5-MeTHF.[13][14]

Čistač metionin sintaze reduktaze za oporavak inaktivirane metionin sintaze

Mehanizam enzima zavisi od konstantne regeneracije Co(I) u klipu, ali to nije uvek zagarantovano. Umjesto toga, svakih 1–2000 katalitičkih obrta, Co(I) može biti oksidiran u Co(II), što bi trajno ugasilo katalitičku aktivnost. Zaseban protein, metionin-sintazna reduktaza, katalizira regeneraciju Co(I) i obnavljanje enzimske aktivnosti. Budući da oksidacija cob-Co(I) neizbježno isključuje aktivnost metionin-sintaze zavisnu od Cob-a, defekti ili nedostaci metionin-sintazne reduktaze uključeni su u neke od asociranih bolesti za nedostatak metionin-sintaze o kojima se raspravlja u nastavku. Dva enzima formiraju mrežu čistača koja se vidi dolje lijevo.[15]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Prema nekim izvorima, identificirano je nekoliko polimorfizama u MTR genu:

  • 2756D→G (Asp919Gly)

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Mutacije u genu MTR identificirane su kao osnovni uzrok nedostatka metilkobalaminu komplementarne grupe G ili nedostatka metilkobalamina cblG tipa.[5] Nedostatak ili deregulacija enzima zbog manjka metionin-sintazne reduktaze može direktno rezultirati kod povišenih nivoa homocisteina (hiperhomocisteinemija), što je povezano sa sljepoćom, neurološkim simptomima i urođenim defektima. Većina slučajeva nedostatka metionin-sintaze je simptomska u roku od dvije godine od rođenja sa mnogim pacijentima koji brzo razvijaju tešku encefalopatiju.[16] Jedna od posljedica smanjene aktivnosti metionin-sintaze koja se može mjeriti rutinskim kliničkim testovima krvi je megaloblastna anemija.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000116984 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021311 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "MTR 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase (Homo sapiens)". Entrez. 19. 5. 2009. Pristupljeno 24. 5. 2009.
  6. ^ Li YN, Gulati S, Baker PJ, Brody LC, Banerjee R, Kruger WD (decembar 1996). "Cloning, mapping and RNA analysis of the human methionine synthase gene". Human Molecular Genetics. 5 (12): 1851–8. doi:10.1093/hmg/5.12.1851. PMID 8968735.
  7. ^ Banerjee RV, Matthews RG (mart 1990). "Cobalamin-dependent methionine synthase". FASEB Journal. 4 (5): 1450–9. doi:10.1096/fasebj.4.5.2407589. hdl:2027.42/154369. PMID 2407589. S2CID 8210250.
  8. ^ a b Zydowsky, T. M. (1986). "Stereochemical analysis of the methyl transfer catalyzed by cobalamin-dependent methionine synthase from Escherichia coli B". Journal of the American Chemical Society. 108 (11): 3152–3153. doi:10.1021/ja00271a081.
  9. ^ "UniProt, Q99707" (jezik: engleski). Pristupljeno 14. 12. 2021.
  10. ^ Pejchal R, Ludwig ML (februar 2005). "Cobalamin-independent methionine synthase (MetE): a face-to-face double barrel that evolved by gene duplication". PLOS Biology. 3 (2): e31. doi:10.1371/journal.pbio.0030031. PMC 539065. PMID 15630480.
  11. ^ Evans JC, Huddler DP, Hilgers MT, Romanchuk G, Matthews RG, Ludwig ML (mart 2004). "Structures of the N-terminal modules imply large domain motions during catalysis by methionine synthase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (11): 3729–36. Bibcode:2004PNAS..101.3729E. doi:10.1073/pnas.0308082100. PMC 374312. PMID 14752199.
  12. ^ Hesse H, Hoefgen R (juni 2003). "Molecular aspects of methionine biosynthesis". Trends in Plant Science. 8 (6): 259–62. doi:10.1016/S1360-1385(03)00107-9. PMID 12818659.
  13. ^ Zhang Z, Tian C, Zhou S, Wang W, Guo Y, Xia J, Liu Z, Wang B, Wang X, Golding BT, Griff RJ, Du Y, Liu J (decembar 2012). "Mechanism-based design, synthesis and biological studies of N⁵-substituted tetrahydrofolate analogs as inhibitors of cobalamin-dependent methionine synthase and potential anticancer agents". European Journal of Medicinal Chemistry. 58: 228–36. doi:10.1016/j.ejmech.2012.09.027. PMID 23124219.
  14. ^ Matthews, R. G.; Smith, A. E.; Zhou, Z. S.; Taurog, R. E.; Bandarian, V.; Evans, J. C.; Ludwig, M. (2003). "Cobalamin-Dependent and Cobalamin-Independent Methionine Synthases: Are There Two Solutions to the Same Chemical Problem?". Helvetica Chimica Acta. 86 (12): 3939. doi:10.1002/hlca.200390329.
  15. ^ Wolthers KR, Scrutton NS (juni 2007). "Protein interactions in the human methionine synthase-methionine synthase reductase complex and implications for the mechanism of enzyme reactivation". Biochemistry. 46 (23): 6696–709. doi:10.1021/bi700339v. PMID 17477549.
  16. ^ Outteryck O, de Sèze J, Stojkovic T, Cuisset JM, Dobbelaere D, Delalande S, Lacour A, Cabaret M, Lepoutre AC, Deramecourt V, Zéphir H, Fowler B, Vermersch P (juli 2012). "Methionine synthase deficiency: a rare cause of adult-onset leukoencephalopathy". Neurology. 79 (4): 386–8. doi:10.1212/WNL.0b013e318260451b. PMID 22786600. S2CID 207121496.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]


Šablon:Jednougljične transferaze