MTRR

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa Metionin-sintazna reduktaza)
MTRR
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2QTL, 2QTZ

Identifikatori
AliasiMTRR
Vanjski ID-jeviOMIM: 602568 MGI: 1891037 HomoloGene: 11419 GeneCards: MTRR
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 5 (čovjek)
Hrom.Hromosom 5 (čovjek)[1]
Hromosom 5 (čovjek)
Genomska lokacija za MTRR
Genomska lokacija za MTRR
Bend5p15.31Početak7,851,186 bp[1]
Kraj7,906,025 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 13 (miš)
Hrom.Hromosom 13 (miš)[2]
Hromosom 13 (miš)
Genomska lokacija za MTRR
Genomska lokacija za MTRR
Bend13 B3|13 35.54 cMPočetak68,708,899 bp[2]
Kraj68,730,268 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije


Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• FMN binding
• NADPH-hemoprotein reductase activity
• flavin adenine dinucleotide binding
• FAD binding
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• NADP binding
• NADPH binding
• oxidoreductase activity, acting on metal ions, NAD or NADP as acceptor
• oxidoreductase activity
• (Methionine synthase) reductase
• [methionine synthase reductase activity]
Ćelijska komponenta• citosol
• citoplazma
Biološki proces• cobalamin metabolic process
• cellular amino acid biosynthetic process
• methionine biosynthetic process
• Metilacija DNK
• methionine metabolic process
• homocysteine catabolic process
• folic acid metabolic process
• negative regulation of cystathionine beta-synthase activity
• S-adenosylmethionine cycle
• homocysteine metabolic process
• sulfur amino acid metabolic process
• Metilacija
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

4552

210009

Ensembl

ENSG00000124275

ENSMUSG00000034617

UniProt

Q9UBK8

Q8C1A3

RefSeq (mRNK)

NM_002454
NM_024010

NM_172480
NM_001308475

RefSeq (bjelančevina)

NP_002445
NP_076915
NP_001351369
NP_001351370
NP_001351371

NP_001295404
NP_766068

Lokacija (UCSC)Chr 5: 7.85 – 7.91 MbChr 13: 68.71 – 68.73 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Metionin-sintazna reduktaza znana i kao MSR jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom MTRR sa hromosoma 5.[5][6]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 725 aminokiselina, а molekulska težina 80.410 Da.[7]

1020304050
MGAASVRAGARLVEVALCSFTVTCLEVMRRFLLLYATQQGQAKAIAEEIC
EQAVVHGFSADLHCISESDKYDLKTETAPLVVVVSTTGTGDPPDTARKFV
KEIQNQTLPVDFFAHLRYGLLGLGDSEYTYFCNGGKIIDKRLQELGARHF
YDTGHADDCVGLELVVEPWIAGLWPALRKHFRSSRGQEEISGALPVASPA
SSRTDLVKSELLHIESQVELLRFDDSGRKDSEVLKQNAVNSNQSNVVIED
FESSLTRSVPPLSQASLNIPGLPPEYLQVHLQESLGQEESQVSVTSADPV
FQVPISKAVQLTTNDAIKTTLLVELDISNTDFSYQPGDAFSVICPNSDSE
VQSLLQRLQLEDKREHCVLLKIKADTKKKGATLPQHIPAGCSLQFIFTWC
LEIRAIPKKAFLRALVDYTSDSAEKRRLQELCSKQGAADYSRFVRDACAC
LLDLLLAFPSCQPPLSLLLEHLPKLQPRPYSCASSSLFHPGKLHFVFNIV
EFLSTATTEVLRKGVCTGWLALLVASVLQPNIHASHEDSGKALAPKISIS
PRTTNSFHLPDDPSIPIIMVGPGTGIAPFIGFLQHREKLQEQHPDGNFGA
MWLFFGCRHKDRDYLFRKELRHFLKHGILTHLKVSFSRDAPVGEEEAPAK
YVQDNIQLHGQQVARILLQENGHIYVCGDAKNMAKDVHDALVQIISKEVG
VEKLEAMKTLATLKEEKRYLQDIWS

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Metionin je esencijalna aminokiselina potrebna za sintezu proteina i jednougljični metabolizam. Njegovu sintezu katalizira enzim metionin-sintaza, koja na kraju postaje neaktivna zbog oksidacije svog kofaktora, kobalamina. Redukcija metionin-sintaze regenerira funkcionalnu metionin-sintazu redukcijskom metilacijom. Član je porodice elektronskih transferaza feredoksin-NADP (+) reduktaze (FNR).[6]

Metionin-sintaza reduktaza (MTRR) prvenstveno je uključena u reduktivnu metilaciju homocisteina u metionin, koristeći metilkob (I) alamin, kao posrednički metilni nosač.[8] Metionin je esencijalna aminokiselina kod sisara, neophodan za sintezu proteina i metabolizam jednougljika. U svom aktiviranom obliku, S-adenozilmetionin djeluje kao donor metila u reakcijama biološke transmetilacije i kao donor propilamina u sintezi poliamina.<eef name="van der Lindenden Heijer2006"/> Glavni proizvod demetilacije metionina je homocistein. Remetilacija homocisteina događa se pomoću kobalmin-ovisnog enzima, metionin-sintaze (MTR).[8] Ciklus folata povezan je s metabolizmom homocisteina, putem MTR -a.[9] Cirkulirajući krvni folati (5-metil tetrahidrofolat, 5-MTHF) doniraju metilne grupe MTR-u za upotrebu u ćelijskoj metilaciji. Metil-kobaltna veza intermedijernog metilnog nosača, metilkob (III) alamin cijepa se heterozilno, proizvodeći kobalamin u njegovom visoko reaktivnom oksidacijskom stanju kao kob (I) alamin. Kofaktor alamin kob (I) vezan za enzim MTR enzima funkcionira kao metilni nosač između 5-MTHF i homocisteina.[8] Kob(I)alamin oksidira se u kob (II) alamin otprilike jednom u svakih 100 ciklusa prijenosa metila, čineći kompleks enzima alamin-MTR-kob (I) neaktivnim.[10] Reaktivacija ovog enzimskog kompleksa odvija se redukcionom remetilacijom pomoću MTRR-a, koristeći S-adenozilmetionin kao donor metila. Reaktivacija MTR -a također može biti ovisna o NADPH-u, uključujući dva redoks proteina, rastvorljivi citohrom b5 i reduktazu 1. Međutim, ovaj put je odgovoran za manju ulogu u reaktivaciji, dok MTRR daje glavni doprinos u ovoj reduktivnoj reaktivaciji.

Biološki procesi pod utjecajem MTRR-a uključuju: metabolički proces sumpornih aminokiselina, metilaciju DNK, metabolički i biosintetski proces metionina, metilaciju, ciklus S-adenozilmetionina, katabolički proces homocisteina, metabolički proces folne kiseline, proces redukcije oksidacije i negativnu regulaciju cistationin beta-sintazne aktivnosti.[8][9]

Pojednostavljeni pregled odnosa između metabolizma homocisteina i folata.
Putevi ističu pomenute metaboličke procese i polimorfizme.
MTRR= metionin-sintaza reduktaza;
MTHFR=metilen-tetrahidrofolat reduktaza; MTR=metionin-sintaza;
SAH= S-adenosilhomocistein;
SAM=S-adenozilmetionin;
THF=tetrahidrofolat;
RFC= redukovani nosač folata; 5metil;
THF= 5 metil tetrahidrofolat;
Cob (I), kobalamin/cob (I) alamin/vitamin B12.

Gen MTRR[uredi | uredi izvor]

Gen za metionin-sintaza reduktazu (MTRR) prvenstveno djeluje u reduktivnoj regeneraciji kob(I) alamina (Vitamina12).[11] Kob(I)alamin je kofaktor koji održava aktivaciju enzima metionin-sintaze (MTR), povezujući metabolizam folata i metionina. Donacije metilnih grupa iz folata koriste se za čelijsku i DNK metilaciju, utičući na epigenetičko nasljeđivanje.[11][8][12]

Alijasi[uredi | uredi izvor]

  • 5-metiltetrahidrofolat-homocistein metiltransferaza-reduktaza
  • MSR
  • Metionin-sintaza – kobalamin-metiltransferaza (reduciranje kobalamina (II))
  • Mitohondrijski reduktor metionin-sintaze
  • EC 1.16.1.8
  • CblE

Mapiranje[uredi | uredi izvor]

Gen je mapiran na ljudskom hromosomu 5. Parovi prajmera specifični za gene rezultirali su PCR-amplifikacijom proizvoda usklađenog po veličini sa hibridnom mapnom pločom koja sadrži samo hromosom 5 kao njegov ljudski genetički materijal.[5] Proizvod DNK sekvence podudara se sa već uspostavljenim markerima gena specifičnim za ovaj hromosom. Tačan citogenetički položaj gena određen je mapiranjem na vještačkoi rakonstruiranom hromosomu koji sadrži gen ugrađen putem fluorescentne in situ hibridizacije.[5] Tačna lokacija gena MTRR mapirana je na 5p15.3–p15.2.[5]

Struktura[uredi | uredi izvor]

Folatno-metioninski ciklus

Gen MTRR povezan je s porodicom elektronskih transferaza, poznatom kao porodica ferredoksin-NADP(+) reduktaze (FNR). Nađen kod 15 primata i preko 16 ljudskih tkiva, MTRR je dug 34 kb.< [7] Gen sadrži 15 egzona i uključuje brojne izoforme citološke mitohondrijske iRNK. Više mjesta vezanja kofaktora pomaže u održavanju aktivnosti MTR-a, putem reduktivne remetilacije. Svi domeni vezanja uključuju selektivne i nekovalentne interakcije, osim domena flavodoksin_1.[7]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Jednonukleotidni polimorfizmi (SNP-ovi) u genu MTRR umanjuje aktivnost MTR-a, što rezultira povišenim nivoom homocisteina, zbog kompromitirane metilacije u metionin. Povišene razine homocisteina povezane su s urođenim mahanama uz komplikacije u trudnoći, kardiovaskularne bolesti, kancer,[13] megaloblastnu anemiju, Alzhemerovu bolest i kognitivnu disfunkiju u starijem životnom dobu.[14] Prisustvo mutirane varijante (66A > G) povezano je sa značajno nižim, do četiri puta, nivoima kobalamina i folata u plazmi kod pacijenata sa transplantacijom srca.[13] Posljedica smanjenja dostupnosti S-adenozilmetionina rezultira hipometilacijom DNK. Nizak nivo folne kiseline ograničava metabolizam jednougljika i homocisteina, jer na ovom putu vitamin B12 stupa u interakciju s folatom.[14] Osim toga, ova mutacija je povezana s povećanim rizikom kod dijabetesa tipa 2.[15]

Kancer[uredi | uredi izvor]

Specifični SNP-ovi povezani su s povećanim rizikom od raka pluća i u ovoj su etiologiji u interakciji s unosom folne kiseline u prehranu. Mutacija (MTRR): c.66A > G odnosi se na značajno povećanje rizika od raka pluća. Kada se koeksprimira s polimorfizmom (MTR): 2756A > G, rizik od raka pluća dodatno se povećava na način ovisan o dozi.[14] Korelacija između ovog polimorfizma i povećanog rizika od raka pluća prisutna je s niskim unosom folata i visokim vitamina B12, što ukazuje na nezavisni mehanizam djelovanja B12.[14] Ova mutacija je također povezana s povećanim rizikom od raka debelog crijeva,[16][17][18][19] akutne limfoblastne leukemije,[20] raka mokraćne bešike,[21] unutarepitelnu neoplaziju grlića maternice, ne-Hodgkinovog limfoma[22] i karcinoma jednačkih pločastih ćelija.[23]

CblE tip homocistinurije[uredi | uredi izvor]

Remetilacija homocisteina u metionin pomoću MTR-a zahtijeva derivat kobalamina, metilkobalamin. Metabolizam kobalamina iniciran je endocitozom kobalamina vezanog za plazmatski protein transkobalamin (II). Cijepanjem ovog kompleksa nastaje slobodni kobalamin, koji se translocira iz lizosoma u citoplazmu. Do konverzije može doći u 5’-deoksiadenozilkobalamin (AdoCbl), koji aktivira mitohrondrijski enzim metilmalonil-koenzim A mutazu ili u metilkobalamin (MeCbl).[24] Greška u metabolizmu kobalamina koja rezultira smanjenjem MeCbl i netaknutim AdoCblom karakteristična je za CblE tip homocistinurije.[24] Ova komplementacija je rijetka s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Naslijeđeni funkcionalni nedostatak metionin-sintaze odgovara nedostatku redukcijskog sistema potrebnog za aktiviranje enzima MTR. Simptomi ovog stanja uključuju zaostajanje u razvoju, megaloblastnu anemiju, homocistinuriju, hipometioninemiju, cerebralnu atrofiju i hiperhomocisteinemiju.[24] Međutim, hipometioninemija ostaje nedosljedan simptom. Smanjeni MeCbl zajedno s normalnim unosom kobalamina sugerira smanjenu unutarćelijsku biosintezu metionina. Sa pojavom uglavnom u djetinjstvu, 15 patogenih mutacija može biti povezano s homocistinurijom tipa CblE.[25] Additionally, vascular abnormalities are associated with this defect.[26] Poremećena redukcija oksidiranog atoma kobalta na aktivnom mjestu MTR -a povezana je sa ovim stanjem, gdje se aktivnost enzima može korigirati redukcijskim sredstvima.[25] Rijetki polimorfizmi povezani s ovom bolešću uključuju (MTRR): c .1459G > A, (MTRR): c.1623-1624insTA i (MTRR):c.903+469T > C.[25] Ove mutacije, isključujući (MTRR): c.1459G > posljedica su pomaka okvira, stvarajući preuranjene stop kodone.[25] Kako su posljedični proizvodi udaljeni od normalnih, nastaje mutirana iRNK i dolazi do nonsens raspada (FMN)[25] Veliki unos 903_904ins140 koji odgovara 903+469T > C najčešći je u CblE patološkim promjnama. Aktivacija pojačanog srastanja unutar introna 6 nije potpuna, stvarajući male količine normalno prerađene iRNK MTRR-a.[25] Preneonatusna dijagnoza ovog stanja moguća je pomoću [14C] metiltetrahidrofolata.[25] Analiza mutacije u izvornim horionskim resicama i [14C] formatu u aminokiselinama unutar ovih resica ili kultiviranim amniocitima ukazuje na defekt CblE.[25] Osim toga, makrocitna anemija tipsko je obilježje defekta CblE i može se ispraviti primjenom OH-kobalamina ili dodatkom folne kiseline.[25]

Koronarna arterijska bolest[uredi | uredi izvor]

Homocistein, aminokiselina na bazi sumpora glavni je proizvod demetilacije metionina. Povišeni homocistein neovisan je faktor rizika za kardiovaskularne bolesti i obrnuto je povezan s unesenom količinom vitamina B12/B6 i folata[27] Metilacija homocisteina u metionin katalizira se pomoću MTR-a, što rezultira odgovarajućim unutarćelijskim razinama metionina i tetrahidrofolata, uz netoksične razine homocisteina. Fenotip GG podstiče razvoj preuranjene bolesti koronarnih arterija (CAD) neovisno o hiperhomocisteinemiji.[27] Hiperhomocisteinemija povezana je s cerebralnim, koronarnim i perifernim aterosklerotskim patološkim promjenama jer podstiče disfunkciju sćelija endotela, adheziju trombocita i glatkoću krvnih sudova, te proliferaciju mišićnih ćelija.[26] Oštećenje DNK i nivo homocisteina proporcionalni su ozbiljnosti CAD-a. Učestalost mikronukleusa u ljudskim limfocitima, ovisno o razini homocisteina, povećava reaktivne vrste kisika i inkorporaciju uracila u metilaciju DNK, podstičući genetičke promjene i tačkaste mutacije.[26] (MTRR): c.66A > G, polimorfizam u hromosomu sklon je fragmentaciji. Ovaj gubitak hromosoma ili globalna hipometilacija DNK, pod kondenzacijom pericentromernog heterohromatina, rezultira stvaranjem mikronukleusa i povećanim rizikom od aneuploidija.[26] Koekspresija ove mutacije i polimorfizam 677T u metionin-tetrahidrofolat reduktazi (MTHFR) metilenetetrahidrofolat-reduktaza djeluju na daljnje oštećenje DNK.[26]

Hipometilacija, zbog oslabljene nadregulacije gena osjetljiosti na aterosklerozu, dok podegulira zaštitne gene za aterosklerozu.[26] Ova abnormalnost prisutna je tokom aterosklerotnih patoloških promjena, povećavajući transkripcijsku aktivnost trombocitnog faktora rasta (PDGF) i podstičući proliferaciju ćelija glatkih mišića.[26]

Porfemećaji nervne cijevi[uredi | uredi izvor]

Spina bifida[uredi | uredi izvor]

Za održavanje reakcije metil-sintaze, MTRR zahtijeva vitamin B12, dok je folat potreban za normalnu sintezu nukleotidnog prekursora. Oni osiguravaju normalnu sintezu DNK i reakcije ćelijske metilacije.[8] Hronični nedostaci folata ili metila povezani su s abnormalnom metilacijom DNK. Kod oštećenja nervne cijevi nadreguliran je polimorfizam 66A > G, što dvostrfuko povećava rizik od spina bifida.[28] Homozigotnost za ovu mutaciju je utvrđeni faktor rizika za majčinu spinu bifidu, posebno s niskim nivoom unutarćelijskog vitamina B12[29] u cirkulaciji ili amnionskoj tečnosti. Vitamin B12 reflektira plazmatska metilmalonska kiselina (MMA), čije povišenje ukazuje na oslabljeno usvajanje ili metabolizam B12.[8] Povišeni MMA u kombinaciji s mutacijom MTRR odgovara 5-strukom povećanju vjerovatnoće za spina bifida.[8] Mehanizam djelovanja ovog polimorfizma je preko majke, pa stoga ne postoji preferencijalni prijenos ove mutacije s roditelja na dijete. Abnormalno vezivanje MTRR-a za kompleks alamin-enzima MTR-kob (I) regulira brzinu metilacije homocisteina. Posljedično smanjenje metionina i S-adenozilmetionina negativno utiče na metilaciju DNK, gena i proteina, a svi su oni uključeni su u zatvaranje nervne cijevi.[8] Povećana proliferacija tokom neurulacije smanjuje dostupnost nukleotida za DNK. Budući da se oni ne mogu zamijeniti zbog poremećene metilacije DNK i stvaranja nukleotida, posljedično poremećena neurulacija dovodi do stvaranja defekata nervne cijevi.[12] Koekspresija ove mutacije s polimorfizmom 677C > T MTHFR povećava rizik od spina bifide u poređenju s neovisnom djelujućom mutacijom 66A > G.[8]

Downov sindrom[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Downov sindrom

Trisomija 21 ili Downov sindrom je najčešća hromosomska anomalija čovjeka koja proizlazi iz abnormalne segregacije hromosoma u mejozi.[11][12][30] Takvo stanje može se pojaviti tokom anafaze u mejozi (I) koje označava sazrijevanje jajnih ćelija prije ovulacije i/ili tokom anafaze u mejozi (II) koje označava oplodnju.[12] Metabolički uticaj u tim fazama pojačan je niskim razinama vitamina B12.[31] Na metilaciju homocisteina u metionin utiče prvenstveno polimorfizam (MTRR): c.66A > G. Hronično povišenje homocisteina povećava razinu s-adenozil-L-homocisteina, posljedično inhibirajući aktivnost metiltransferaze i podstičući hipometilaciju DNK.[11][32] Homozigotne majke za ovu mutaciju (fenotip GG) imsju veći rizik da će dobiti pogođenog potomka nego heterozigotne (fenotip GA).[31] Geografski, irska populacija je vjerovatnije homogena, dok je sjevernoamerička obično heterogena, što rezultira većom učestalošću polimorfizma u prethodnoj grupi.[12][31] Homozigotni mutirani alel podstiče hipometilaciju DNK i mejotsku nedisjunkciju, povećavajući rizik od Downovog sindroma.[33] Ovaj polimorfizam korelira s 2,5 puta povećanim rizikom neovisno i četiri puta povećanim rizikom kada se koeksprimira s mutacijom 677C > T MTHFR.[12] Kombinacija s genetičkim polimorfizmom MTR2756A > G dodatno povećava rizik od Downovog sindroma.[12][32][34]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000124275 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000034617 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Leclerc D, Wilson A, Dumas R, Gafuik C, Song D, Watkins D, Heng HH, Rommens JM, Scherer SW, Rosenblatt DS, Gravel RA (mart 1998). "Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (6): 3059–64. Bibcode:1998PNAS...95.3059L. doi:10.1073/pnas.95.6.3059. PMC 19694. PMID 9501215.
  6. ^ a b "Entrez Gene: MTRR 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase".
  7. ^ a b c "UniProt, Q9UBK8" (jezik: engleski). Pristupljeno 17. 10. 2021.
  8. ^ a b c d e f g h i j van der Linden IJ, den Heijer M, Afman LA, Gellekink H, Vermeulen SH, Kluijtmans LA, Blom HJ (decembar 2006). "The methionine synthase reductase 66A>G polymorphism is a maternal risk factor for spina bifida". Journal of Molecular Medicine. 84 (12): 1047–54. doi:10.1007/s00109-006-0093-x. PMID 17024475. S2CID 24500664.
  9. ^ a b Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, Lu X, Liu L, Miao X, Xiong G (2013). "Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature". PLOS ONE. 8 (4): e59570. Bibcode:2013PLoSO...859570Z. doi:10.1371/journal.pone.0059570. PMC 3617174. PMID 23593147.
  10. ^ Vaughn JD, Bailey LB, Shelnutt KP, Dunwoody KM, Maneval DR, Davis SR, Quinlivan EP, Gregory JF, Theriaque DW, Kauwell GP (novembar 2004). "Methionine synthase reductase 66A->G polymorphism is associated with increased plasma homocysteine concentration when combined with the homozygous methylenetetrahydrofolate reductase 677C->T variant". The Journal of Nutrition. 134 (11): 2985–90. doi:10.1093/jn/134.11.2985. PMID 15514263.
  11. ^ a b c d Wang SS, Qiao FY, Feng L, Lv JJ (februar 2008). "Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome in China". Journal of Zhejiang University Science B. 9 (2): 93–9. doi:10.1631/jzus.B0710599. PMC 2225490. PMID 18257130.
  12. ^ a b c d e f g Hobbs CA, Sherman SL, Yi P, Hopkins SE, Torfs CP, Hine RJ, Pogribna M, Rozen R, James SJ (septembar 2000). "Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome". American Journal of Human Genetics. 67 (3): 623–30. doi:10.1086/303055. PMC 1287522. PMID 10930360.
  13. ^ a b Wang P, Li S, Wang M, He J, Xi S (2017). "Association of MTRR A66G polymorphism with cancer susceptibility: Evidence from 85 studies". Journal of Cancer. 8 (2): 266–277. doi:10.7150/jca.17379. PMC 5327376. PMID 28243331.
  14. ^ a b c d Shi Q, Zhang Z, Li G, Pillow PC, Hernandez LM, Spitz MR, Wei Q (august 2005). "Polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase and risk of lung cancer: a case-control analysis". Pharmacogenetics and Genomics. 15 (8): 547–55. doi:10.1097/01.fpc.0000170916.96650.70. PMID 16006998. S2CID 25879819.
  15. ^ Zhi X, Yang B, Fan S, Li Y, He M, Wang D, Wang Y, Wei J, Zheng Q, Sun G (decembar 2016). "Additive Interaction of MTHFR C677T and MTRR A66G Polymorphisms with Being Overweight/Obesity on the Risk of Type 2 Diabetes". International Journal of Environmental Research and Public Health. 13 (12): 1243. doi:10.3390/ijerph13121243. PMC 5201384. PMID 27983710.
  16. ^ Matsuo K, Hamajima N, Hirai T, Kato T, Inoue M, Takezaki T, Tajima K (2002). "Methionine Synthase Reductase Gene A66G Polymorphism is Associated with Risk of Colorectal Cancer". Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 3 (4): 353–359. PMID 12716294.
  17. ^ Sharp L, Little J (mart 2004). "Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and colorectal neoplasia: a HuGE review". American Journal of Epidemiology. 159 (5): 423–43. doi:10.1093/aje/kwh066. PMID 14977639.
  18. ^ Wettergren Y, Odin E, Carlsson G, Gustavsson B (2010). "MTHFR, MTR, and MTRR polymorphisms in relation to p16INK4A hypermethylation in mucosa of patients with colorectal cancer". Molecular Medicine. 16 (9–10): 425–32. doi:10.2119/molmed.2009.00156. PMC 2935958. PMID 20549016.
  19. ^ Le Marchand L, Donlon T, Hankin JH, Kolonel LN, Wilkens LR, Seifried A (2002). "B-vitamin intake, metabolic genes, and colorectal cancer risk (United States)". Cancer Causes & Control. 13 (3): 239–48. doi:10.1023/A:1015057614870. PMID 12020105. S2CID 6326507.
  20. ^ Gemmati D, Ongaro A, Scapoli GL, Della Porta M, Tognazzo S, Serino ML, Di Bona E, Rodeghiero F, Gilli G, Reverberi R, Caruso A, Pasello M, Pellati A, De Mattei M (maj 2004). "Common gene polymorphisms in the metabolic folate and methylation pathway and the risk of acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adults". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 13 (5): 787–94. PMID 15159311.
  21. ^ Lin J, Spitz MR, Wang Y, Schabath MB, Gorlov IP, Hernandez LM, Pillow PC, Grossman HB, Wu X (septembar 2004). "Polymorphisms of folate metabolic genes and susceptibility to bladder cancer: a case-control study". Carcinogenesis. 25 (9): 1639–47. doi:10.1093/carcin/bgh175. PMID 15117811.
  22. ^ Skibola CF, Forrest MS, Coppedé F, Agana L, Hubbard A, Smith MT, Bracci PM, Holly EA (oktobar 2004). "Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin lymphoma". Blood. 104 (7): 2155–62. doi:10.1182/blood-2004-02-0557. PMID 15198953.
  23. ^ Stolzenberg-Solomon RZ, Qiao YL, Abnet CC, Ratnasinghe DL, Dawsey SM, Dong ZW, Taylor PR, Mark SD (novembar 2003). "Esophageal and gastric cardia cancer risk and folate- and vitamin B(12)-related polymorphisms in Linxian, China". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 12 (11 Pt 1): 1222–6. PMID 14652285.
  24. ^ a b c Watkins D, Rosenblatt DS (juni 1988). "Genetic heterogeneity among patients with methylcobalamin deficiency. Definition of two complementation groups, cblE and cblG". The Journal of Clinical Investigation. 81 (6): 1690–4. doi:10.1172/JCI113507. PMC 442612. PMID 3384945.
  25. ^ a b c d e f g h i Zavadakova P, Fowler B, Zeman J, Suormala T, Pristoupilová K, Kozich V, Zavad'áková P (oktobar 2002). "CblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency: clinical and molecular studies and prenatal diagnosis in two families". Journal of Inherited Metabolic Disease. 25 (6): 461–76. doi:10.1023/A:1021299117308. PMID 12555939. S2CID 9114486.
  26. ^ a b c d e f g Botto N, Andreassi MG, Manfredi S, Masetti S, Cocci F, Colombo MG, Storti S, Rizza A, Biagini A (septembar 2003). "Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for DNA damage". European Journal of Human Genetics. 11 (9): 671–8. doi:10.1038/sj.ejhg.5201024. PMID 12939653.
  27. ^ a b Brown CA, McKinney KQ, Kaufman JS, Gravel RA, Rozen R (juni 2000). "A common polymorphism in methionine synthase reductase increases risk of premature coronary artery disease". Journal of Cardiovascular Risk. 7 (3): 197–200. doi:10.1177/204748730000700306. PMID 11006889. S2CID 32898984.
  28. ^ Shaw GM, Lu W, Zhu H, Yang W, Briggs FB, Carmichael SL, Barcellos LF, Lammer EJ, Finnell RH (juni 2009). "118 SNPs of folate-related genes and risks of spina bifida and conotruncal heart defects". BMC Medical Genetics. 10: 49. doi:10.1186/1471-2350-10-49. PMC 2700092. PMID 19493349.
  29. ^ Balduino Victorino D, de Godoy MF, Goloni-Bertollo EM, Pavarino ÉC (2014). "Genetic polymorphisms involved in folate metabolism and maternal risk for down syndrome: a meta-analysis". Disease Markers. 2014: 1–12. doi:10.1155/2014/517504. PMC 4269293. PMID 25544792.
  30. ^ Muthuswamy S, Agarwal S (2016). "Do the MTHFR gene polymorphism and Down syndrome pregnancy association stands true? A case–control study of Indian population and meta-analysis". Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 17 (1): 87–97. doi:10.1016/j.ejmhg.2015.08.003. ISSN 1110-8630.
  31. ^ a b c O'Leary VB, Parle-McDermott A, Molloy AM, Kirke PN, Johnson Z, Conley M, Scott JM, Mills JL (januar 2002). "MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome?". American Journal of Medical Genetics. 107 (2): 151–5. doi:10.1002/ajmg.10121. PMID 11807890.
  32. ^ a b Martínez-Frías ML, Pérez B, Desviat LR, Castro M, Leal F, Rodríguez L, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Prieto D, Ugarte M (maj 2006). "Maternal polymorphisms 677C-T and 1298A-C of MTHFR, and 66A-G MTRR genes: is there any relationship between polymorphisms of the folate pathway, maternal homocysteine levels, and the risk for having a child with Down syndrome?". American Journal of Medical Genetics. Part A. 140 (9): 987–97. doi:10.1002/ajmg.a.31203. PMID 16575899. S2CID 44819166.
  33. ^ Bosco P, Guéant-Rodriguez RM, Anello G, Barone C, Namour F, Caraci F, Romano A, Romano C, Guéant JL (septembar 2003). "Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome". American Journal of Medical Genetics. Part A. 121A (3): 219–24. doi:10.1002/ajmg.a.20234. PMID 12923861. S2CID 38425348.
  34. ^ Al-Gazali LI, Padmanabhan R, Melnyk S, Yi P, Pogribny IP, Pogribna M, Bakir M, Hamid ZA, Abdulrazzaq Y, Dawodu A, James SJ (oktobar 2001). "Abnormal folate metabolism and genetic polymorphism of the folate pathway in a child with Down syndrome and neural tube defect". American Journal of Medical Genetics. 103 (2): 128–32. doi:10.1002/ajmg.1509. PMID 11568918.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=MTRR&oldid=3379324"