Natrijski kanal
Natrijski kanali su integralni membranski proteini koji formiraju ionske kanale, provodeći natrijeve ione (Na+) kroz ćelijsku plazmamembranu.[1][2] Pripadaju natrporodici kationskih kanala i mogu se klasificirati prema okidaču koji otvara kanal za takve ikone, tj. bilo promjenom napona ("naponski-zatvoreni", "naponski-osjetljivi" ili "naponski ovisni" natrijski kanal; također se nazivaju "VGSC" ili "Nav kanal") ili vezivanjem supstance (ligand) za kanal (natrijski kanali vođeni ligandom).
U ekscitabilnim ćelijama kao što su neuroni, miociti i određeni tipovi glija, natrijski kanali su odgovorni za fazu rasta akcijskih potencijala. Ovi kanali prolaze kroz tri različita stadija koja se nazivaju mirovanje, aktivno i neaktivno stanje. Iako stanje mirovanja i neaktivno stanje ne bi dozvolilo ionima da teku kroz kanale, razlika postoji u pogledu njihove strukturne konformacije.
Selektivnost
[uredi | uredi izvor]Natrijski kanali su visoko selektivni za transport iona kroz ćelijske membrane. Visoka selektivnost u odnosu na natrijev ion postiže se na mnogo različitih načina. Svi uključuju inkapsulaciju natrijevog iona u šupljinu određene veličine unutar veće molekule.[3]
Naponski-zatvoreni
[uredi | uredi izvor]Struktura
[uredi | uredi izvor]
Natrijski kanali se sastoje od velikih α podjedinica koje se povezuju sa proteinima, kao što su β podjedinice. Podjedinica α čini jezgro kanala i sama je funkcionalna. Kada ćelija eksprimira protein α podjedinice, u stanju da formira kanale koji provode Na+ na naponski način, čak i ako β podjedinice ili drugi poznati modulirajući proteini nisu eksprimirani. Kada se pomoćni proteini spoje s α podjedinicama, rezultirajući kompleks može pokazati izmijenjenu ovisnost o naponu i ćelijsku lokalizaciju.
Podjedinica α ima četiri ponavljajuća domena, označena od I do IV, od kojih svaki sadrži po šest segmenata koji se protežu kroz membranu, označenih od S1 do S6. Visoko konzervirani S4 segment djeluje kao senzor napona kanala. Naponska osjetljivost ovog kanala je zbog pozitivnih aminokiselina koje se nalaze na svakoj trećoj poziciji.[5] Kada je stimuliran promjenom transmembranskog napona, ovaj segment se pomiče prema vanćelijskoj strani ćelijske membrane, omogućavajući kanalu da postane propustljiv za ione. Ioni se provode kroz pore, koje se mogu podijeliti na dva područja. Eksterniji (tj., više vanćelijski) dio pore formiraju "P-petlje" (područje između S5 i S6) od četiri domena. Ovo područje je najuži dio pora i odgovorno je za ionsku selektivnost. Unutrašnji dio (tj. više citoplazmatski) pore formiraju kombinovani segmenti S5 i S6 četiri domena. Region koji povezuje domene III i IV je također važan za funkciju kanala. Ova regija zatvara kanal nakon duže aktivacije, deaktivirajući ga.
Ulaženje
[uredi | uredi izvor]Naponski upravljani Na+ kanali imaju tri glavna konformaciona stanja: zatvoreno, otvoreno i inaktivirano. Prijelazi naprijed/nazad između ovih stanja se na odgovarajući način nazivaju aktivacija/deaktivacija (između otvorenog i zatvorenog), inaktivacija/reaktivacija (između inaktiviranog i otvorenog) i oporavak od inaktivacije/deaktivacije zatvorenog stanja (između inaktiviranog, odnosno zatvorenog). Zatvorena i inaktivirana stanja su iononepropusna.
Prije nego što se pojavi akcijski potencijal, aksonska membrana je u svom normalnom potencijalu mirovanja, sa oko –70 mV u većini ljudskih neurona, a Na+ kanali su u deaktiviranom stanju, vanćelijski blokirani pored njihovih aktivacijskih ulaza/kapija. Kao odgovor na povećanje membranskog potencijala na oko –55 mV (u ovom slučaju uzrokovano akcijskim potencijalom), aktivacijska kapija se otvaraju, omogućavajući pozitivno nabijenim Na+ ionima da teku u neuron kroz kanala, uzrokujući povećanje napona na neuronskoj membrani na +30 mV u ljudskim neuronima. Budući da je napon na membrani u početku negativan, kako se njen napon povećava "do" i "preko" nule (od −70 mV u mirovanju do maksimalno +30 mV), tada se depolarizira. Ovo povećanje napona predstavlja rastuću fazu akcijskog potencijala.
| Akcijski potencijal | Membranski potencijal | Ciljni potencijal | Ciljno stanje ulaza | Ciljno neuronsko stanje |
|---|---|---|---|---|
| Odmaranje | −70 mV | −55 mV | Deaktivirano → Aktivirano | Polarizovano |
| Uspinjanje | −55 mV | 0 mV | Aktivirano | Polarizovano → Depolarizovano |
| Uspinjanje | 0 mV | +30 mV | Aktivirano | Polarizovano → Depolarizovano |
| Opadanje | +30 mV | 0 mV | Inaktivirano | Depolarizovano → Repolarizovano |
| Opadanje | 0 mV | −70 mV | Inaktivirano | Repolarizovano |
| Isticanje | −70 mV | −75 mV | Deaktivirano → Deaktivirano | Repolarizovano → Hiperpolarizovano |
| Odskakanje | −75 mV | −70 mV | Deaktivirano | Hiperpolarizovano → Polarizovano |
Na vrhuncu akcijskg potencijala, kada dovoljno Na+ uđe u neuron i membranski potencijal postane dovoljno visok, Na+ kanali se inaktiviraju zatvaranjem svog inaktivacijskog ulaza. Inaktivacijski ulaz može se smatrati "čepom" vezan za domene III i IV unutarćelijske alfa podjedinice kanala. Zatvaranje ulaza za inaktivaciju uzrokuje zaustavljanje protoka Na+ kroz kanal, što zauzvrat uzrokuje da membranski potencijal prestane da raste. Zatvaranje uaza za inaktivaciju stvara refraktorni period unutar svakog pojedinačnog Na+ kanala. Ovaj refraktorni period eliminira mogućnost da se akcijski potencijal kreće u suprotnom smjeru natrag prema somi. Kada je ulaz zatvoren za inaktivaciju, kanal je deaktiviran. S obzirom da Na+ kanal više ne doprinosi membranskom potencijalu, potencijal se smanjuje, nazad na svoj potencijal mirovanja kako se neuron repolarizira i nakon toga sam sebe hiperpolarizira, a to predstavlja fazu pada akcijskog potencijala. Refraktorni period svakog kanala je stoga od vitalnog značaja za propagiranje akcijskog potencijala jednosmjerno niz akson za pravilnu komunikaciju između neurona.
Kada membranski napon postane dovoljno nizak, ulaz za inaktivaciju se ponovo otvara, a aktivacijska kapija se zatvara u procesu koji se naziva deinaktivacija. Kada je ulaz za aktivaciju zatvorena i kapija za inaktivaciju otvorena, Na+ kanal je ponovo u deaktiviranom stanju i spreman je da učestvuje u drugom akcijskom potencijalu.
Kada se bilo koji tip ionskog kanala ne inaktivira, tada je uporno (ili tonijski) aktivan. Neki tipovi ionskih kanala su prirodno stalno aktivni. Međutim, genetičke mutacije koje uzrokuju trajnu aktivnost u drugim kanalima mogu uzrokovati bolest, stvaranjem pretjerane aktivnosti određenih tipova neurona. Mutacije koje ometaju inaktivaciju Na+ kanala mogu doprinijeti kardiovaskularnim bolestima ili epilepsijskim napadima zbog struja u prozoru, što može uzrokovati pretjerano uzbuđenje mišićnih i/ili nervnih ćelija.
Modeliranje ponašanja ulaza
[uredi | uredi izvor]Vremensko ponašanje Na+ kanala može se modelirati pomoću Markovljeve sheme ili formalizma tipa Hodgkin–Huxleyevog tipa. U prethodnoj shemi, svaki kanal zauzima posebno stanje sa diferencijalnom jednadžbom koja opisuje prelaze između stanja; u potonjem, kanali se tretiraju kao populacija na koju utiču tri nezavisne varijable ulaženja. Svaka od ovih varijabli može postići vrijednost između 1 (potpuno propusna za ione) i 0 (potpuno nepropusna), pri čemu proizvod ovih varijabli daje postotak provodnih kanala. Može se pokazati da je Hodgkin–Huxleyev model ekvivalentan markovljevskom modelu.
Nepropusnost za ostale ione
[uredi | uredi izvor]nateijskog kanala sadrže filter selektivnosti građen od negativno nabijenih aminokiselinskih ostataka, koji privlače Na+ ion i ostavljaju vani negativno nabijene ione, kao što su hloridni. Kationi teku unutra i još više stežu dio pore đirok 0,3 x 0,5 nm, koji je upravo toliko velik da dopusti prolaženje pojedinačnih iona Na+ pridruženih molekulama vodea. Veći K+ ioni ne mogu proći kroz ovo područje. Također kroz pore ne mogu proći ni ioni različitih (neodgovarajućih) veličina, kao ni negativno nabijeni ioni ostataka glutaminske kiseline.
Različitost
[uredi | uredi izvor]Naponski vođeni natrijski kanali obično se sastoje od alfa podjedinice koja formira pore ionske provodljivosti i jedne do dvije beta podjedinice koje imaju nekoliko funkcija, uključujući modulaciju zatvaranja kanala.[6] Ekspresija alfa podjedinice sama po sebi je dovoljna za stvaranje funkcionalnog kanala.
Porodica natrijskih kanala ima devet poznatih članova, sa identitetom aminokiselina >50% u trans-membranskim segmentima i regijama vanćelijskee petlje. Sda se koristi standardizirana nomenklatura za natrijske kanale i održava je IUPHAR.[7][8]
Proteini ovih kanala nazivaju se Nav1.1 do Nav1.9. Imena gena se nazivaju SCN1A do SCN11A (gen SCN6/7A je dio potporodice Nax i ima neizvjesnu funkciju). Vjerovatni evolucijski odnos između ovih kanala, zasnovan na sličnosti njihovih aminokiselinskih sekvenci, prikazan je na priloženoj. Pojedinačni natrijski kanali se razlikuju, ne samo po njihovoj sekvenci već i po kinetici i profilima ekspresije. Neki od ovih podataka sumirani su u tabeli u nastavku.
| Protein | Gen | Ekspresijski profil | Povezane ljudske kanalopatije |
|---|---|---|---|
| SCN1A | Centralni neuroni, periferni neuroni kardiomiociti | Febrilna epilepsija, GEFS+, Dravetov sindrom (takođe poznat kao teška mioklonska epilepsija dojenčadi ili SMEI), granični SMEI (SMEB), Westernov sindrom (također poznat kao infantilni grčevi), Dooseov sindrom (također poznat kao mioklonska astatična epilepsija), teško izlječiva dječja epilepsija s generaliziranim tonusno-klonusnim napadima (ICEGTC), Panayiotopoulosov sindrom, porodična hemiplegijska migrena (FHM) , porodični autizam, Rasmussensov encefalitis i Lennox-Gastautov sindrom[9] | |
| Nav1.2 | SCN2A | Centralni neuroni, periferni neuroni | Nsljedni febrilni epilepsijski napadi, epilepsija, poremećaji iz autističkog spektra |
| Nav1.3 | SCN3A | Centralni neuroni, periferni neuroni i kardimociti | Epilepsija, bolovi, moždane malformacije[10][11] |
| Nav1.4 | SCN4A | Skeletnmi mišići | Hiperkalemijska periodična paraliza, paramyotonia congenita i miotonija pogoršana kalijem |
| Nav1.5 | SCN5A | Srčani miociti, neinervirani skeletni mišići, centralni neuroni, glatke mišićne ćelije gastrointestinalnog trakta i Cajalove intersticijske ćelije | Srčani: sindrom dugog QT Tip 3, Brugada sindrom, progresivna bolest srčane provodljivosti, porodična pretkomorska fibrilacija i idiopatska komorska fibrilacija;[12]
Gastrointestinalni: Sindrom iritabilnog crijeva;[13] |
| Nav1.6 | SCN8A | Centralni neuroni, ganglije dorzalnog korijena, periferni neuroni, srce, ćelije glije | Epilepsija,[14] ataksija, distonija, tremor[15] |
| Nav1.7 | SCN9A | Ganglije dorzalnog korena, simpatički neuroni, Schwannove ćelije i neuroendokrine ćelije | Eritromelalgija, PEPD, neosjetljivost na bol povezana s kanalopatijom[10] i nedavno otkriveni onesposobljavajući oblik fibromijalgija (rs6754031 polimorfizam)[16] |
| Nav1.8 | SCN10A | Ganglije dorzalnog korijena | bol,[10] neuropsihijatrijski poremećaji |
| Nav1.9 | SCN11A | Ganglije dorzalnog korijena | Bolovi[10] |
| Nax | SCN7A | Srce, maternica, skeletni mišići, astrociti, ganglijske ćelije dorzalnog korijena | Nepoznato |
Blokatori
[uredi | uredi izvor]Aktivatori
[uredi | uredi izvor]Sljedeće prirodno proizvedene supstance uporno aktiviraju (otvaraju) natrijeve kanale:
- Toksini na bazi alkaloidya.
- akonitin
- batrahotoksin
- brevetoksin
- ciguatoksin
- delfinin
- neki granotoksini, npr. granotoksin I (drugi granotoksini su neaktivni ili zatvaraju natrijske kanale)
- veratridin
Modifikatori izlaza
[uredi | uredi izvor]Sljedeći toksini modificiraju otvaranje natrijumskih kanala:
- Toksini na bazi peptida.
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Jessell TM, Kandel ER, Schwartz JH (2000). Principles of Neural Science (4th izd.). New York: McGraw-Hill. str. 154–69. ISBN 978-0-8385-7701-1.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Bertil Hille l (2001). Ion Channels of Excitable Membranes (3rd izd.). Sunderland, Mass: Sinauer. str. 73–7. ISBN 978-0-87893-321-1.
- ^ Lim C, Dudev T (2016). "Chapter 10. Potassium Versus Sodium Selectivity in Monovalent Ion Channel Selectivity Filters". u Astrid S, Helmut S, Roland KO S (ured.). The Alkali Metal Ions: Their Role in Life. Metal Ions in Life Sciences. 16. Springer. str. 325–347. doi:10.1007/978-3-319-21756-7_9. PMID 26860305.
- ^ Yu FH, Catterall WA (2003). "Overview of the voltage-gated sodium channel family". Genome Biology. 4 (3): 207. doi:10.1186/gb-2003-4-3-207. PMC 153452. PMID 12620097.
- ^ Nicholls, Martin, Fuchs, Brown, Diamond, Weisblat. (2012) "From Neuron to Brain," 5th ed. pg. 86
- ^ Isom LL (februar 2001). "Sodium channel beta subunits: anything but auxiliary". The Neuroscientist. 7 (1): 42–54. doi:10.1177/107385840100700108. PMID 11486343. S2CID 86422657.
- ^ IUPHAR – International Union of Basic and Clinical Pharmacology
- ^ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (decembar 2005). "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels". Pharmacological Reviews. 57 (4): 397–409. doi:10.1124/pr.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
- ^ Lossin C. "SCN1A infobase". Arhivirano s originala, 21. 7. 2011. Pristupljeno 30. 10. 2009.
compilation of genetic variations in the SCN1A gene that alter the expression or function of Nav1.1
- ^ a b c d Bennett DL, Clark AJ, Huang J, Waxman SG, Dib-Hajj SD (april 2019). "The Role of Voltage-Gated Sodium Channels in Pain Signaling". Physiological Reviews. 99 (2): 1079–1151. doi:10.1152/physrev.00052.2017. PMID 30672368.
- ^ Smith RS, Kenny CJ, Ganesh V, Jang A, Borges-Monroy R, Partlow JN, et al. (septembar 2018). "V1.3) Regulation of Human Cerebral Cortical Folding and Oral Motor Development". Neuron. 99 (5): 905–913.e7. doi:10.1016/j.neuron.2018.07.052. PMC 6226006. PMID 30146301.
- ^ Chockalingam P, Wilde A (septembar 2012). "The multifaceted cardiac sodium channel and its clinical implications". Heart. 98 (17): 1318–24. doi:10.1136/heartjnl-2012-301784. PMID 22875823. S2CID 44433455.
- ^ Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G (juni 2014). "Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome". Gastroenterology. 146 (7): 1659–1668. doi:10.1053/j.gastro.2014.02.054. PMC 4096335. PMID 24613995.
- ^ Butler KM, da Silva C, Shafir Y, Weisfeld-Adams JD, Alexander JJ, Hegde M, Escayg A (januar 2017). "De novo and inherited SCN8A epilepsy mutations detected by gene panel analysis". Epilepsy Research. 129: 17–25. doi:10.1016/j.eplepsyres.2016.11.002. PMC 5321682. PMID 27875746.
- ^ Meisler MH, Kearney JA (august 2005). "Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders". The Journal of Clinical Investigation. 115 (8): 2010–7. doi:10.1172/JCI25466. PMC 1180547. PMID 16075041.
- ^ Vargas-Alarcon G, Alvarez-Leon E, Fragoso JM, Vargas A, Martinez A, Vallejo M, Martinez-Lavin M (februar 2012). "A SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium channel polymorphism associated with severe fibromyalgia". BMC Musculoskeletal Disorders. 13: 23. doi:10.1186/1471-2474-13-23. PMC 3310736. PMID 22348792.
- ^ Grolleau F, Stankiewicz M, Birinyi-Strachan L, Wang XH, Nicholson GM, Pelhate M, Lapied B (februar 2001). "Electrophysiological analysis of the neurotoxic action of a funnel-web spider toxin, delta-atracotoxin-HV1a, on insect voltage-gated Na+ channels". The Journal of Experimental Biology. 204 (Pt 4): 711–21. doi:10.1242/jeb.204.4.711. PMID 11171353.
- ^ Possani LD, Becerril B, Delepierre M, Tytgat J (septembar 1999). "Scorpion toxins specific for Na+-channels". European Journal of Biochemistry. 264 (2): 287–300. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00625.x. PMID 10491073.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Sodium Channels na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- "Voltage-Gated Sodium Channels". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano s originala, 9. 12. 2021. Pristupljeno 1. 1. 2022.