Idi na sadržaj

MUT

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
MUT
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jeviGeneCards: [1]
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

n/a

n/a

RefSeq (bjelančevina)

n/a

n/a

Lokacija (UCSC)n/an/a
PubMed pretragan/an/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek
Metilmalonil-CoA mutaza
Trodimenzijski prikaz MCM-a
Identifikatori
SimbolMCM
CAS broj9023-90-9

Mitohondrijska etilmalonil-CoA mutaza (MCM), znana i kao metilmalonil-CoA izomeraza, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom MUT. Ovaj enzim ovisan je o vitamin B 12, a katalizira izomerizaciju metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA kod ljudi. Mutacije u genu MUT mogu dovesti do različitih tipova metilmalonske acidurije.[1]

MCM je prvi put identificirana u pacovskoj jetri i ovčijim bubrezima 1955. U svom latentnom obliku, duga je 750 aminokiselina. Po ulasku u mitohondrije, sekvenca lidera mitohondrija od 32 aminokiseline na N-kraju proteina se cijepa, tvoreći potpuno obrađenu monomeru. Monomere se zatim povezuju u homodimere i vezuju AdoCbl (po jedan za svako monomerno aktivno mjesto), kako bi formirali konačni, aktivni holoenzimski oblik.[2]

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 750 aminokiselina, а molekulska težina 83.134 Da.[3]

1020304050
MLRAKNQLFLLSPHYLRQVKESSGSRLIQQRLLHQQQPLHPEWAALAKKQ
LKGKNPEDLIWHTPEGISIKPLYSKRDTMDLPEELPGVKPFTRGPYPTMY
TFRPWTIRQYAGFSTVEESNKFYKDNIKAGQQGLSVAFDLATHRGYDSDN
PRVRGDVGMAGVAIDTVEDTKILFDGIPLEKMSVSMTMNGAVIPVLANFI
VTGEEQGVPKEKLTGTIQNDILKEFMVRNTYIFPPEPSMKIIADIFEYTA
KHMPKFNSISISGYHMQEAGADAILELAYTLADGLEYSRTGLQAGLTIDE
FAPRLSFFWGIGMNFYMEIAKMRAGRRLWAHLIEKMFQPKNSKSLLLRAH
CQTSGWSLTEQDPYNNIVRTAIEAMAAVFGGTQSLHTNSFDEALGLPTVK
SARIARNTQIIIQEESGIPKVADPWGGSYMMECLTNDVYDAALKLINEIE
EMGGMAKAVAEGIPKLRIEECAARRQARIDSGSEVIVGVNKYQLEKEDAV
EVLAIDNTSVRNRQIEKLKKIKSSRDQALAERCLAALTECAASGDGNILA
LAVDASRARCTVGEITDALKKVFGEHKANDRMVSGAYRQEFGESKEITSA
IKRVHKFMEREGRRPRLLVAKMGQDGHDRGAKVIATGFADLGFDVDIGPL
FQTPREVAQQAVDADVHAVGISTLAAGHKTLVPELIKELNSLGRPDILVM
CGGVIPPQDYEFLFEVGVSNVFGPGTRIPKAAVQVLDDIEKCLEKKQQSV

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Gen MUT nalazi se na hromosomskoj lokaciji 6p12.3; proteže se na preko 35 kb i sastoji se od 13 egzona[4]

Protein

[uredi | uredi izvor]

Zreli enzim je homodimer sa N-terminalnim domenom vezanja CoA i C-terminalnim domenom vezanja kobalamina.[5]

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Metilmalonil-CoA mutaza je eksprimirana u visokim koncentracijama u bubrezima, u srednjim koncentracijama u srcu, jajnicima, mozgu, mišićima i jetri, a u niskim koncentracijama u slezeni.[2] Enzim se može naći u cijelom centralnom nervnom sistemu (CNS).[2] MCM nalazi se u mitohondrijama, gdje se djeluje na niz tvari, uključujući aminokiseline razgranatog lanca izoleucin i valin, kao i metionin, treonin, timin i neparni lanac masnih kiselina, metabolizirajući se putem metilmalonatnog polualdehida (MMlSA) ili propionil-CoA (Pr-CoA), u uobičajeni jspoj – metilmalonil-CoA (MMl-CoA).

MCM katalizira reverzibilnu izomerizaciju l-metilmalonil-CoA u sukcinil -CoA, zahtijevajući kobalamin (vitamin B12) u obliku adenozilkobalamina (AdoCbl), kao kofaktor. Kao važan korak u katabolizmu propionata, ova reakcija je potrebna za razgradnju neparnih lanaca masnih kiselina, aminokiselina valin, izoleucin, metionin i treonin, te holesterola,[6] a razgradnjom metabolita ovih aminokiselina usmjerava ih u ciklus trikarboksilne kiseline.[7]

Metilmalonil-CoA mutaza katalizira sljedeću reakciju:

Razlažući enzim: Metilmalonil-CoA mutaza
Reverzni enzim: Metilmalonil-CoA mutaza
Podloga. L-metilmalonil-CoA

Proizvod: Sukcinil-CoA

Smjer reakcije: Reverzibilna ⇔ Povratna

Supstrat metilmalonil-CoA mutaze, metilmalonil-CoA, prvenstveno je izveden iz propionil-CoA, tvari nastale katabolizmom i digestijom izoleucina, valina, treonina, metionina, timina, holesterola ili masne kiseline sa neparnim lancem. Produkt enzima, sukcinil-CoA, ključna je molekula ciklusa trikarnonskih kiselina.

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]
Mehanizam rakcije MCM-a

Reakcijski mehanizam MCM-a počinje homoliznim cijepanjem veze C-Co (III) AdoB12, gdje atomi C i Co dobivaju po jedan od elektrona koji su formirali vezu razdvojenog para elektrona. Ion Co, dakle, fluktuira između oksidacionih stanja Co (III) i Co (II) [ta dva stanja se spektroskopski razlikuju: Co (III) je crven i dijamagneta (bez nesparenih elektrona), dok je Co (II) žuto i paramagneta (nespareni elektroni)]. Dakle, uloga koenzima B-12 u katalitskom procesu je uloga reverzibilnog generatora slobodnih radikala. Veza C-Co (III) je slaba, s energijom disocijacije = 109 kJ/mol i dodatno je oslabljena sternom interakcijom s enzimom. Homolitska reakcija je neuobičajena u biologiji, kao i prisutnost veze metal-ugljik.

Metilmalonil-CoA mutaza je član potporodice izomeraza, enzima zavisnih od adenozilkobalamina. Nadalje, klasificiran je kao klasa I, jer je to enzim 'DMB-off'/'His-on'. To se odnosi na prirodu AdoCbl kofaktora na aktivnom mjestu metilmalonil CoA.[8] AdoCbl se sastoji od centralnog kobalta – koji sadrži korinski prsten, gornjeg aksijalnog liganda (β-aksijalnog liganda) i donjeg aksijalnog liganda (α-aksijalnog liganda). U metilmalonil-CoA mutazi, β-aksijalni ligand, 5’-deoksi-5’-adenozin, reverzibilno je disociran dajući dezoksiadenozil radikal. Α-aksijalni ligand, 5,6-dimetilbenzimidazol (DMB), uključen je u organizaciju aktivnog mjesta koje omogućava histidinu-610 da se veže sa Co, umjesto sa DMB (razlog za of DMB-a/His-on: isključenje - uključenje). Vezivanje ostatka histidina-610 povećava brzinu homolitskog β-aksijalnog liganda – pucanjem Co veze za faktor 1012.[9]

Aktivnomjesto MCM-a: Korinski prsten i α-aksijalni ligand (DMB): (žuti), β-aksijalni ligand: (zeleni), supstrat/proizvod: (cijan), ostaci u interakciji s β-aksijalnim ligandom: glu370, asn366, gly91, ala139 (plavi) , ostaci u interakciji sa supstratom: gln197, his244, arg207, tyr89 (crveni) i his610: (naranžasti).[10] Referirano prema PDB 4REQ.[11]

Ostali važni ostaci metilmalonil-CoA mutaze uključuju histidin-244, koji djeluje kao opća kiselina u blizini supstrata i štiti radikalne vrste od nuspojava koje uključuju kisik,[12] glutamat-370, čija vodikova veza sa 2’-OH grupom riboze β-aksijalnog liganda prisiljava interakciju između radikalnih vrsta β-aksijalnog liganda i supstrata,[13] i tirozin-89 koji stabilizira reaktivne radikalne međuprodukte i objašnjava stereo-selektivnost enzima.[10][14]

Protein za preradu, protein MMAA, ispunjava važnu ulogu pomažući punjenju i razmjeni kofaktora.[15][16] Protein MMAA pogoduje povezivanju s apoenzimom MCM i omogućava prijenos kofaktora AdoCbl na aktivno mjesto enzima.[16] Nadalje, ako vezani AdoCbl nanese oksidativno oštećenje tokom normalnog funkcioniranja, protein MMAA podstiče izmjenu oštećenog kofaktora za novi AdoCbl, pomoću GTP-ovisnog puta.[15][16]

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Nedostatak ovog enzima odgovoran je za nasljedni poremećaj metabolizma, nedostatak metilmalonil-CoA mutaze, koji je jedan od uzroka pojave metilmalonske kiseline (MMA). MMA je autosomno recesivna urođena greška metabolizma, koju karakteriziraju ponavljajuće epizode povraćanja, letargija, duboka ketoacidoza, hiperamonemija i pancitopenija, a u djetinjstvu i mogu uzrokovati ranu smrt. Komplikacije uključuju bolesti kao što su kardiomiopatija, metabolički udar, pankreatitis i progresivna bubrežna insuficijencija.[1][17]

Ili mutacije gena MUT (kodira metilmalonil-CoA mutazu) ili MMAA (kodira proteinski šaperon metilmalonil-CoA mutaza), MMAA protein mogu dovesti do metilmalonil acidemije.[15] Mutacije na MUT đ mogu se kategorizirati ili kao MUT0 (ne pokazuje aktivnost čak ni u prisutnosti viška AdoCbl), ili kao MUT1 (ispoljava vrlo nisku aktivnost u prisustvu viška AdoCbl).[5] Više od polovine mutacija MUT-a su misens mutacije[7] dok nonsens mutacije čine značajnu preostalu frakciju (približno 14%).[18]

Uobičajeni metodi liječenja MMA uključuju transplantaciju jetre ili i jetre i transplantaciju bubrega za borbu protiv bubrežne bolesti zbog metilmalonske kiseline. Međutim, štetni neurološki učinci mogu nastaviti mučiti pacijente čak i nakon uspješne operacije. Smatra se da je to posljedica raširene prisutnosti metilmalonil-CoA mutaze u središnjem nervnom sistemu. Zbog gubitka funkcionalnosti enzima, nivoi supstrata se nakupljaju u CNS-u. Supstrat, L-metilmalonil-CoA hidrolizira i tvori metilmalonat (metilmalonska kiselina), neurotoksičnu dikarboksilnu kiselinu koja je zbog slabih transportnih sposobnosti dikarboksilne kiseline u [[krvno-moždana barijera|krvno-moždanoj barijeri učinkovito zarobljena u CNS-u, što dovodi do neurološkog slabljenja. Za suzbijanje ovih učinaka ne preporučuju se perioperativni antikatabolički režimi i prekid dijete.[2]

Mišji model se pokazao kao adekvatan i tačan način proučavanja efekata VMA i potencijalnih metoda liječenja.[19][20]

Interakcije

[uredi | uredi izvor]

Nađeno je da ovaj MCM ima [[interakcija protein-protein|interakcije sa

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b Keyfi F, Sankian M, Moghaddassian M, Rolfs A, Varasteh AR (januar 2016). "Molecular, biochemical, and structural analysis of a novel mutation in patients with methylmalonyl-CoA mutase deficiency". Gene. 576 (1 Pt 2): 208–13. doi:10.1016/j.gene.2015.10.002. PMID 26449400.
  2. ^ a b c d Ballhausen D, Mittaz L, Boulat O, Bonafé L, Braissant O (decembar 2009). "Evidence for catabolic pathway of propionate metabolism in CNS: expression pattern of methylmalonyl-CoA mutase and propionyl-CoA carboxylase alpha-subunit in developing and adult rat brain". Neuroscience. 164 (2): 578–87. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.08.028. PMID 19699272. S2CID 34612963.
  3. ^ "UniProt, P22033" (jezik: engleski). Pristupljeno 3. 10. 2021.
  4. ^ Chandler RJ, Venditti CP (1. 10. 2016). "Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia". Molecular Genetics and Metabolism. 86 (1–2): 34–43. doi:10.1016/j.ymgme.2005.07.020. PMC 2657357. PMID 16182581.
  5. ^ a b Drennan CL, Matthews RG, Rosenblatt DS, Ledley FD, Fenton WA, Ludwig ML (maj 1996). "Molecular basis for dysfunction of some mutant forms of methylmalonyl-CoA mutase: deductions from the structure of methionine synthase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (11): 5550–5. Bibcode:1996PNAS...93.5550D. doi:10.1073/pnas.93.11.5550. PMC 39284. PMID 8643613.
  6. ^ Martínez MA, Rincón A, Desviat LR, Merinero B, Ugarte M, Pérez B (april 2005). "Genetic analysis of three genes causing isolated methylmalonic acidemia: identification of 21 novel allelic variants". Molecular Genetics and Metabolism. 84 (4): 317–25. doi:10.1016/j.ymgme.2004.11.011. PMID 15781192.
  7. ^ a b Forny P, Froese DS, Suormala T, Yue WW, Baumgartner MR (decembar 2014). "Functional characterization and categorization of missense mutations that cause methylmalonyl-CoA mutase (MUT) deficiency". Human Mutation. 35 (12): 1449–58. doi:10.1002/humu.22633. PMC 4441004. PMID 25125334.
  8. ^ Takahashi-Iñiguez T, García-Hernandez E, Arreguín-Espinosa R, Flores ME (juni 2012). "Role of vitamin B12 on methylmalonyl-CoA mutase activity". Journal of Zhejiang University Science B. 13 (6): 423–37. doi:10.1631/jzus.B1100329. PMC 3370288. PMID 22661206.
  9. ^ Vlasie M, Chowdhury S, Banerjee R (maj 2002). "Importance of the histidine ligand to coenzyme B12 in the reaction catalyzed by methylmalonyl-CoA mutase". The Journal of Biological Chemistry. 277 (21): 18523–7. doi:10.1074/jbc.M111809200. PMID 11893736.
  10. ^ a b Mancia F, Smith GA, Evans PR (juni 1999). "Crystal structure of substrate complexes of methylmalonyl-CoA mutase". Biochemistry. 38 (25): 7999–8005. doi:10.1021/bi9903852. PMID 10387043.
  11. ^ Mancia F, Evans PR (juni 1998). "Conformational changes on substrate binding to methylmalonyl CoA mutase and new insights into the free radical mechanism". Structure. 6 (6): 711–20. doi:10.1016/s0969-2126(98)00073-2. PMID 9655823.
  12. ^ Maiti N, Widjaja L, Banerjee R (novembar 1999). "Proton transfer from histidine 244 may facilitate the 1,2 rearrangement reaction in coenzyme B(12)-dependent methylmalonyl-CoA mutase". The Journal of Biological Chemistry. 274 (46): 32733–7. doi:10.1074/jbc.274.46.32733. PMID 10551831.
  13. ^ Buckel W, Friedrich P, Golding BT (oktobar 2012). "Hydrogen bonds guide the short-lived 5'-deoxyadenosyl radical to the place of action". Angewandte Chemie. 51 (40): 9974–6. doi:10.1002/anie.201205299. PMID 22945861.
  14. ^ Thomä NH, Meier TW, Evans PR, Leadlay PF (oktobar 1998). "Stabilization of radical intermediates by an active-site tyrosine residue in methylmalonyl-CoA mutase". Biochemistry. 37 (41): 14386–93. CiteSeerX 10.1.1.608.304. doi:10.1021/bi981375o. PMID 9772164.
  15. ^ a b c Takahashi-Íñiguez T, García-Arellano H, Trujillo-Roldán MA, Flores ME (januar 2011). "Protection and reactivation of human methylmalonyl-CoA mutase by MMAA protein". Biochemical and Biophysical Research Communications. 404 (1): 443–7. doi:10.1016/j.bbrc.2010.11.141. PMID 21138732.
  16. ^ a b c d e Froese DS, Kochan G, Muniz JR, Wu X, Gileadi C, Ugochukwu E, Krysztofinska E, Gravel RA, Oppermann U, Yue WW (decembar 2010). "Structures of the human GTPase MMAA and vitamin B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase and insight into their complex formation". The Journal of Biological Chemistry. 285 (49): 38204–13. doi:10.1074/jbc.M110.177717. PMC 2992254. PMID 20876572.
  17. ^ Dündar H, Özgül RK, Güzel-Ozantürk A, Dursun A, Sivri S, Aliefendioğlu D, Coşkun T, Tokatli A (august 2012). "Microarray based mutational analysis of patients with methylmalonic acidemia: identification of 10 novel mutations". Molecular Genetics and Metabolism. 106 (4): 419–23. doi:10.1016/j.ymgme.2012.05.014. PMID 22727635.
  18. ^ Buck NE, Wood LR, Hamilton NJ, Bennett MJ, Peters HL (novembar 2012). "Treatment of a methylmalonyl-CoA mutase stopcodon mutation". Biochemical and Biophysical Research Communications. 427 (4): 753–7. doi:10.1016/j.bbrc.2012.09.133. PMID 23041189.
  19. ^ Chandler RJ, Venditti CP (novembar 2012). "Pre-clinical efficacy and dosing of an AAV8 vector expressing human methylmalonyl-CoA mutase in a murine model of methylmalonic acidemia (MMA)". Molecular Genetics and Metabolism. 107 (3): 617–9. doi:10.1016/j.ymgme.2012.09.019. PMC 3522145. PMID 23046887.
  20. ^ Manoli I, Sysol JR, Li L, Houillier P, Garone C, Wang C, Zerfas PM, Cusmano-Ozog K, Young S, Trivedi NS, Cheng J, Sloan JL, Chandler RJ, Abu-Asab M, Tsokos M, Elkahloun AG, Rosen S, Enns GM, Berry GT, Hoffmann V, DiMauro S, Schnermann J, Venditti CP (august 2013). "Targeting proximal tubule mitochondrial dysfunction attenuates the renal disease of methylmalonic acidemia". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (33): 13552–7. Bibcode:2013PNAS..11013552M. doi:10.1073/pnas.1302764110. PMC 3746875. PMID 23898205.
  21. ^ Padovani D, Labunska T, Banerjee R (juni 2006). "Energetics of interaction between the G-protein chaperone, MeaB, and B12-dependent methylmalonyl-CoA mutase". The Journal of Biological Chemistry. 281 (26): 17838–44. doi:10.1074/jbc.M600047200. PMID 16641088.
  22. ^ Taoka S, Padmakumar R, Lai MT, Liu HW, Banerjee R (decembar 1994). "Inhibition of the human methylmalonyl-CoA mutase by various CoA-esters". The Journal of Biological Chemistry. 269 (50): 31630–4. doi:10.1016/S0021-9258(18)31741-1. PMID 7989334.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Enzimi metabolizna aminokiselina Šablon:Enzimi ciklusa limunske kiselineCitric acid cycle enzymes Šablon:Mutaze