Mokraćna kiselina

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Mokraćna kiselina
Harnsäure Ketoform.svgUric acid3D.png
Kristali urata pod porarizirajućom svjetlošću
Općenito
Hemijski spoj Mokraćna kiselina
Druga imena 2,6,8-Trioksipurin; 2,6,8-Trihidroksipurin; 2,6,8-Trioksopurin; 1H-Purin-2,6,8-triol, Urinska kiselina
IUPAC-ime:7,9-Dihidro-1H-purin-2,6,8(3H)-trion
Molekularna formula C5H4N4O3
CAS registarski broj 69-93-2
SMILES

O=C1Nc2nc(=O)nc2C(=O)N1


Laktamski oblik
InChI 1S/C5H4N4O3/c10-3-1-2(7-4(11)6-1)8-5(12)9-3/h5,12H,(H,9,10)(H,7,8,11)
Osobine1
Tačka topljenja 300
Rastvorljivost 6 mg/100 mL (na 20 °C)
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Mokraćna kiselina ili urinska kiselina je heterociklični spoj ugljika, dušika, kisika i vodika, sa formulom C5H4N4O3. Tvori ione i soli poznate kao urati i kiselinski urati, kao što je urat amonijeve kiseline. Mokraćna kiselina je proizvod metaboličkog raspada purinskih nukleotida i normalna je komponenta urina. Visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi mogu dovesti do gihta i povezane su s drugim medicinskim stanjima, uključujući dijabetes i stvaranje urata amonijeve kiseline bubrežnih kamenaca.

Hemija[uredi | uredi izvor]

Mokraćna kiselina je diprotonska kiselina sa pKa1=5,4 i pKa2=10,3[1]. Zato u jakim alkalijama na visokim pH-vrijednostima formira dvojno naelektrisani uratni ion, dok na biološkom pH ili u prisustvu ugljične kiseline ili karbonatnog iona, formira jednostruko naelektrisani vodikov uratni ion, pošto je njegov pKa2 veći od pKa1 ugljične kiseline. Budući da je njena ionizacija tako slaba, uratne soli su sklone povratnoj hidrolizi u vodikove uratne soli i slobodnu bazu na pH vrijednostima oko neutralne. Ova kiseline je aromatska, jer je izvedenica purina.

Kao biciklično-heterociklični purinski derivat, mokra ćnakiselina se ne protonira na isti način kao karboksilne kiseline. X–difrakcijske studije unatražnog stvaranja vodikovih iona u kristalima amonijum vodik-urata, formiranih in vivo, kao što je kod gihtnih depozita, pokazuju da keto-kisik na poziciji 2 tautomera purinske strukture postoji kao hidroksilna grupa i da dva susjedna atoma dušika na pozicijama 1 i 3 dijele ionsko naelektrisanje u šestočlanom pi-rezonancom-stabiliziranom prstenu.[2][3]

Dok se većina organskih kiselina deprotonira ionizacijom polarne veze vodikkisik , što je obično praćeno nekom vrstom rezonantne stabilizacije (rezultirajući stvaranjem karboksilatnog iona), ova kiselina se deprotonira na atomu dušika i koristi tautomernu keto/hidroksilnu grupu kao elektron-deletirajuću grupu da uveća vrijednost pKa1. Petočlani prsten također ima keto-grupu (na poziciji 8), flankiranu sa dvije sekundare amino grupe ( na pozicijama 7 i 9) i deprotonacija jedne od njih pri visokom pH može objasniti pKa2 i ponašanje poput diprotonske kiseline. Slično tautomersko preuređivanje i pi-rezonantna stabilizacija bi proizveli ion sa određenim stepenom stabilnosti. (U strukturi prikazanoj u gore lijevo, NH u gornjem lijevom uglu na šestočlanom prstenu je "1", numerirajući u smjeru kazaljki na satu, oko šestočlanog prstena, do "6" za keto ugljik na vrhu tog prstena. Gornji NH u petočlanom prstenu je "7", idući u smjeru kazaljki na satu oko ovog prstena do donjeg NH, koji je "9".)

Tautomers of uric acid and urate
Harnsäure Ketoform.svg
Equilibrium2.svg
Harnsäure Enolform.svg pKa1
Equilibrium2.svg
Urat.svg
Laktamski oblik Laktimski oblik Uratni ion

Rastvorljivost mokraćne kiseline i urata[uredi | uredi izvor]

Rastvorljivost mokraćne kiseline, njenih alkalnih i zemnoalkalnih soli u vodi je veoma niska. U toploj vodi je nešto veća, što omogućava rekristalizaciju. Rastvorljivost ove kiseline i njenih soli u etanolu je veoma niska ili zanemarljiva. U mješavinama etanol-voda, rastvorljivosti su negdje između krajnjih vrijednosti za čist etanol i čistu vodu.

Rastvorljivost uratnih soli (grami vode po gramu spoja)
Spoj Hladna voda Ključala voda
Mokraćna kiselina 15.000 2.000
Ammonij-vodikov urat 1.600
Litij-vodikov urat 370 39
Natrij-vodikov urat 1.175 124
Kalij-vodikov urat 790 75
Magnezij-divodikov diurat 3.750 160
Kalcij-divodikov diurat 603 276
Dinatrij-urat 77
Dikalij-urat 44 35
Kalcij-urat 1,500 1,440
Stroncij-urat 4.300 1.790
Barij-urat 7.900 2.700

Numeričke vrednosti u gornjoj tabeli ukazuju na količinu vodene mase koja je neophodna da bi se rastvorila jedinica mase jedinjenja; što je ova vrijednost manja, to je supstanca u datom rastvaraču rastvorljivija.[1][4][5]

Biologija[uredi | uredi izvor]

Mokraćnu kiselinu katalizira enzim ksantin-oksidaza iz ksantina i hipoksantina, dok se ti supstrati formiraju iz purina. Ova kiselina toksičnija je za tkiva nego i ksantin i hipoksantin.[6]Mokraćna kiselina se oslobađa u hipoksijskim uslovima.

Biohemija[uredi | uredi izvor]

Ksantin-oksidaza je enzim koji katalizira nastajanje mokraćne kiseline iz ksantina i hipoksantina, koje se pak proizvode iz drugih purina. Ksantin oksidaza je veliki enzim čije se aktivno mjesto sastoji od metala molibdena, vezanog za sumpor i kisika. Unutar ćelija, ksantin oksidaza može postojati kao ksantin-dehidrogenaza i ksantin-oksireduktaza, koja je takođe pročišćena iz goveđeg mlijeka i ekstrakta slezene.[7] Mokraćna kiselina oslobađa se u hipoksijskim uslovima (niska zasićenost kisikom).[8]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Jedan dio ljudske populacije ima mutacije u proteinima koji su odgovorni za izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega. U vezi s tim, identificirano je devet kodirajućih gena: SLC2A9, ABCG2, SLC17A1, SLC22A11, SLC22A12, SLC16A9, GCKR, LRRC16A i PDZK1.[9][10] Za SLC2A9 se zna da transportuje urinsku kiselinu i fruktozu.[11]

Genetička i fiziološka raznolikost[uredi | uredi izvor]

Primati: Kod ljudi i viših primata, mokraćna kiselina (zapravo ion vodik-urata) je konačni oksidacijskii (raspadni) proizvod metabolizma purina i izlučuje se urinom, dok se u većini kod ostalih sisara, enzim urikaza dalje oksidira mokraćnu kiselinu u alantoin.[12] Gubitak urikaze kod viših primata paralelan je sličnom gubitku sposobnosti sinteze askorbinske kiseline, što dovodi do sugestije da urati kod takvih vrsta mogu djelomično zamijeniti askorbat.[13][14]

Ljudi: Normalni raspon koncentracije mokraćne kiseline (ili iona vodik-urata) u ljudskoj krvi je 25 do 80 mg/L za muškarce i 15 do 60  mg/L za žene.[15] Osoba može imati vrijednosti u serum čak i 96 mg/L, a ne imati giht.[16][17] Normalno izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom iznosi 250 do 750 mg dnevno (koncentracija od 250 do 750 mg/L ako se dnevno proizvede jedan litar urina - veća je od topljivosti mokraćne kiseline, jer je u obliku rastvoreni kiselinski urati).

Kod ljudi, oko 70% dnevnog izlučivanja mokraćne kiseline obavlja se putem bubrega. Kod 5-25% ljudi umanjena bubrežna ekskrecija dovodi do hiperuricemije.[18]

Psi: Psi pasmine dalmatiner imaju genetički defekt u usvajanju mokraćne kiseline u jetri i bubrezima, što rezultira smanjenom konverzijom u alantoin, pa ova pasmina u urinu izlučuje mokraćnu kiselinu, a ne alantoin .[19]

Ptice i gmizavci i neki pustinjski sisari (npr. kengurski pacov), izlučuju mokraćnu kiselinu kao krajnji proizvod metabolizma purina, ali se izlučuje izmetom kao suha masa. To je omogućeno kompleksnim metaboličkim putem koji je energetski neefikasan u poređenju sa probavom drugog dušičnog otpada kao što su ureja (iz ciklusa ureje) ili amonijak, ali ima prednost umanjenja gubitka vode.[20]

Beskičmenjaci: Platynereis dumerilii, crv iz grupe Polychaeta, upotrebljava mokraćnu kiselinu kao spolni feromon. Ženka ove vrste ispušta mokraćnu kiselinu u vodu tokom parenja, da bi podstaknula mužjake da ispuštaju spermu.[21]

Klinički značaj i istraživanje[uredi | uredi izvor]

U ljudskoj krvnoj plazmi referentni rasponi za krvne testove mokraćne kiseline je obično 3,4–7,2 mg na 100 ml (200–430 µmol/l) za muškarce, a 2,4–6,1 mg na 100 ml za žene (140–360 µmol/l).[22] Koncentracije mokraćne kiseline u krvnoj plazmi iznad i ispod normalnog raspona poznate su kao hiperuricemija i hipuricemija. Isto tako, koncentracije mokraćne kiseline u urinu iznad i ispod normalne vrijednosti poznate su pod nazivom hiperurikozurija i hipurikozurija. Razine mokraćne kiseline u slini mogu biti povezane s razinama mokraćne kiseline u krvi.[23]

Hiperuricemija[uredi | uredi izvor]

Hiperurikemija (visoki nivoi mokraćne kiseline), koja indukuje giht, ima različito potencijalno porijeklo:

  • Ishrana može biti faktor. Visok unos prehrambenih purina, kukuruznog sirupa sa visokim sadržajem fruktoze i stonog šećera može povećati nivo mokraćne kiseline.[24][25]
  • Mokraćna kiselina u serumu može se povisiti smanjenim izlučivanjem putem bubrega.[26]
  • Post ili brz gubitak kilograma mogu privremeno povisiti nivo mokraćne kiseline.[27]
  • Određeni lijekovi, poput tiazidnih diuretika, mogu povećati nivo mokraćne kiseline, ometajući bubrežni klirens.[28]
  • Sindrom lize tumora, metabolička komplikacija određenih karcinoma ili hemoterapije, uslijed oslobađanja nukleobaza i kalija u plazmu.

Giht[uredi | uredi izvor]

Višak mokraćne kiseline u krvi može izazvati giht, ,[29] bolno stanje koje je rezultat iglastih kristala mokraćne kiseline koji se talože u zglobovima, kapilarima, koži i drugim tkivima.[30] Giht se može javiti tamo gdje su razine mokraćne kiseline u serumu najniže 6 mg/ 100 ml (357 µmol/L), ali neke osobe mogu imati i serumske razine do 9,6 mg/ 100 ml (565 µmol/L) a nemaju giht.[16]

U ljudi se purini metaboliziraju u mokraćnu kiselinu, koja se zatim izlučuje mokraćom. Konzumacija nekih vrsta hrane bogate purinima, posebno mesa i plodova mora, povećava rizik od gihta.[31] Giht može nastati redovnom konzumacijom mesa, kao što je jetra, bubreg i slatkog hljeba, te određenih vrsta morskih plodova, uključujući inćune, haringe, srdele, dagnje, kapice, pastrmke, vahnje, skuše i tune.[32] Moderate intake of purine-rich vegetables, however, is not associated with an increased risk of gout.[31]

Jedan od načina liječenja gihta u 19. stoljeću bilo je davanje litijskih soli;[33] a litij-urat je topljiviji. Danas se upala tokom napada češće liječi s NSAID-om, kolhicinom ili kortikosteroidima, a razine urata upravljaju se s alopurinolom.[34] Alopurinol, koji slabo inhibira ksantin-oksidazu, analog je hipoksantina koji se hidroksilira pomoću ksantin oksidoreduktaza na položaju 2 dajući oksipurinol.[35]

Stvaranje bubrežnog kamenca[uredi | uredi izvor]

Burežni kamencia mogu nastati stvaranjem naslaga mikrokristala natrij-urata.[36][37]

Razine zasićenja mokraćne kiseline u krvi mogu rezultirati jednim od oblika bubrežnih kamenaca, kada u bubregu kristaliziraju urati. Ovi kamenci u mokraćnoj kiselini su radiolucentni i tako se ne pojavljuju na trbušnoj ravnini rendgenske slike.[38] Kristali mokraćne kiseline mogu takođe pospješiti stvaranje kalcij-oksalatnog kamenca, djelujući kao "sjemenski kristali".[39]

Hipouricemija[uredi | uredi izvor]

Niska razina mokraćne kiseline (hipuricemija) može imati brojne uzroke. Niski unosi cinka u ishrani uzrokuju niži nivo mokraćne kiseline. Ovaj efekt može biti još izraženiji kod žena koje uzimaju oralne kontracepcijske lijekove.[40] Sevelamer, lijek indiciran za prevenciju hiperfosfatemije kod ljudi sa hroničnim zatajenjem bubrega, može značajno smanjiti razinu mokraćne kiseline u serumu.[41]

Normalizacija hipouricemije[uredi | uredi izvor]

Ispravljanje niskih ili nedostatnih nivoa cinka može pomoći u povišenju razine serumske mokraćne kiseline.[42]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b Francis H. McCrudden (2008). Uric Acid. BiblioBazaar. 0554619911.
  2. ^ P. Friedel, J. Bergmann, R. Kleeberg, G. Schubert (2006). "A proposition for the structure of ammonium hydrogen (acid) urate from uroliths". Zeitschrift für Kristallographie Supplements. 2006 (23). doi:10.1524/zksu.2006.suppl_23.517.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  3. ^ "European Powder Diffraction Conference, EPDIC-9".
  4. ^ Šablon:RubberBible87th
  5. ^ Šablon:Merck13th
  6. ^ Yen-Kuang Ho, Michael J. Guthrie, Andrew J. Clifford and Charlene C. Ho (1992). "Effect of adenine metabolites on survival of Drosophila melanogaster of low xanthine dehydrogenase activity". Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry. 103 (2): 413–417. doi:10.1016/0305-0491(92)90313-G.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  7. ^ Hori, N.; Uehara, K.; Mikami, Y. (1992). "Enzymatic Synthesis of 5-Methyluridine from Adenosine and Thymine with High Efficiency". Biosci. Biotechnol. Biochem. 56 (4): 580–582. doi:10.1271/bbb.56.580. PMID 27280651.
  8. ^ Baillie, J. K.; Bates, M. G.; Thompson, A. A.; Waring, W. S.; Partridge, R. W.; Schnopp, M. F.; Simpson, A.; Gulliver-Sloan, F.; Maxwell, S. R.; Webb, D. J. (May 2007). "Endogenous urate production augments plasma antioxidant capacity in healthy lowland subjects exposed to high altitude". Chest. 131 (5): 1473–1478. doi:10.1378/chest.06-2235. PMID 17494796.
  9. ^ Aringer M, Graessler J (2008). "Understanding deficient elimination of uric acid". Lancet. 372 (9654): 1929–30. doi:10.1016/S0140-6736(08)61344-6. PMID 18834627.
  10. ^ Kolz M, Johnson T, + (2009). "Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations". PLoS Genet. 5 (6): e1000504. doi:10.1371/journal.pgen.1000504. PMC 2683940. PMID 19503597.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  11. ^ Döring A, Gieger C, Mehta D, + (2008). "SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects". Nature Genetics. 40 (4): 430–6. doi:10.1038/ng.107. PMID 18327256.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  12. ^ Angstadt, Carol N. (4 December 1997). "Purine and Pyrimidine Metabolism: Purine Catabolism". NetBiochem.
  13. ^ Proctor, P. (November 1970). "Similar functions of uric acid and ascorbate in man?". Nature. 228 (5274): 868. Bibcode:1970Natur.228..868P. doi:10.1038/228868a0. PMID 5477017.
  14. ^ Maxwell, S. R. J.; Thomason, H.; Sandler, D.; Leguen, C.; Baxter, M. A.; Thorpe, G. H. G.; Jones, A. F.; Barnett, A. H. (1997). "Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus". European Journal of Clinical Investigation. 27 (6): 484–490. doi:10.1046/j.1365-2362.1997.1390687.x. PMID 9229228.
  15. ^ Harrison's Principles of Internal Medicine (11th izd.). 1987. str. A-3.
  16. ^ a b Tausche, A. K.; Unger, S.; Richter, K.; et al. (May 2006). "Hyperurikämie und Gicht" [Hyperuricemia and gout: diagnosis and therapy]. Der Internist (jezik: German). 47 (5): 509–521. doi:10.1007/s00108-006-1578-y. PMID 16586130.CS1 održavanje: Nepoznati jezik (link)
  17. ^ Vitart, V.; Rudan, I.; Hayward, C.; et al. (April 2008). "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout". Nature Genetics. 40 (4): 437–442. doi:10.1038/ng.106. PMID 18327257.
  18. ^ Vitart V, Rudan I, Hayward C, + (2008). "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout". Nature Genetics. 40 (4): 437–42. doi:10.1038/ng.106. PMID 18327257.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  19. ^ Friedman, Meyer; Byers, Sanford O. (1 September 1948). "Observations concerning the causes of the excess excretion of uric acid in the Dalmatian dog". The Journal of Biological Chemistry. 175 (2): 727–735. PMID 18880769.
  20. ^ Hazard, Lisa C. (2004). Sodium and Potassium Secretion by Iguana Salt Glands. Iguanas: Biology and Conservation. University of California Press. str. 84–85. ISBN 9780520238541.
  21. ^ Zeeck, Erich; Harder, Tilman; Beckmann, Manfred (1998). "Uric acid: the sperm-release pheromone of the marine polychaete Platynereis dumerilii". Journal of Chemical Ecology. 24 (1): 13–22. doi:10.1023/A:1022328610423.
  22. ^ "Harmonisation of Reference Intervals" (PDF). Pathology Harmony (UK). Arhivirano s originala (PDF), 2 August 2013. Pristupljeno 13 August 2013.
  23. ^ Zhao, J; Huang, Y (2015). "Salivary uric acid as a noninvasive biomarker for monitoring the efficacy of urate-lowering therapy in a patient with chronic gouty arthropathy". Clinica Chimica Acta. 450: 115–20. doi:10.1016/j.cca.2015.08.005. PMID 26276048.
  24. ^ Cirillo, P.; Sato, W.; Reungjui, S.; et al. (December 2006). "Uric acid, the metabolic syndrome, and renal disease" (PDF). J. Am. Soc. Nephrol. 17 (12 Suppl. 3): S165–S168. doi:10.1681/ASN.2006080909. PMID 17130256.
  25. ^ Angelopoulos, Theodore J.; Lowndes, Joshua; Zukley, Linda; Melanson, Kathleen J.; Nguyen, Von; Huffman, Anik; Rippe, James M. (June 2009). "The Effect of High-Fructose Corn Syrup Consumption on Triglycerides and Uric Acid". J. Nutr. 139 (6): 1242S–1245S. doi:10.3945/jn.108.098194. PMID 19403709.
  26. ^ Mayo Clinic staff (11 September 2010). "High uric acid level". Mayo Clinic. Pristupljeno 24 April 2011.
  27. ^ Howard AN (1981). "The historical development, efficacy and safety of very-low-calorie diets". Int J Obes. 5 (3): 195–208. PMID 7024153.
  28. ^ "Diuretic-Related Side Effects: Development and Treatment". Medscape. Pristupljeno 17 May 2013.
  29. ^ Heinig, M.; Johnson, R. J. (December 2006). "Role of uric acid in hypertension, renal disease, and metabolic syndrome". Cleveland Clinic Journal of Medicine. 73 (12): 1059–1064. doi:10.3949/ccjm.73.12.1059. PMID 17190309.
  30. ^ Richette, P.; Bardin, T. (January 2010). "Gout". Lancet. 375 (9711): 318–328. doi:10.1016/S0140-6736(09)60883-7. PMID 19692116.
  31. ^ a b Choi, H. K.; Atkinson, K.; Karlson, E. W.; Willett, W.; Curhan, G. (March 2004). "Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men". The New England Journal of Medicine. 350 (11): 1093–1103. doi:10.1056/NEJMoa035700. PMID 15014182.
  32. ^ "Gout diet: What's allowed, what's not". Mayo Clinic.
  33. ^ Schrauzer, Gerhard N. (2002). "Lithium: Occurrence, Dietary Intakes, Nutritional Essentiality". Journal of the American College of Nutrition. 21 (1): 14–21. doi:10.1080/07315724.2002.10719188. PMID 11838882.
  34. ^ "NHS Clinical Knowledge Summaries". UK National Health Service. Arhivirano s originala, 4 March 2012.
  35. ^ Pacher, P; Nivorozhkin, A; Szabó, C (2006). "Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: Renaissance half a century after the discovery of allopurinol". Pharmacological Reviews. 58 (1): 87–114. doi:10.1124/pr.58.1.6. PMC 2233605. PMID 16507884.
  36. ^ Banach, K.; Bojarska, E.; Kazimierczuk, Z.; Magnowska, L.; Bzowska, A. (2005). "Kinetic Model of Oxidation Catalyzed by Xanthine Oxidase—The Final Enzyme in Degradation of Purine Nucleosides and Nucleotides". Nucleic Acids. 24 (5–7): 465–469. doi:10.1081/ncn-200060006. PMID 16247972.
  37. ^ "What is Gout: What Causes Gout?". MedicalBug. 6 January 2012. Pristupljeno 6 May 2012.
  38. ^ Worcester, Elaine M.; Coe, Fredric L. (2008). "Nephrolithiasis". Primary Care: Clinics in Office Practice (jezik: engleski). 35 (2): 369–391. doi:10.1016/j.pop.2008.01.005. PMC 2518455. PMID 18486720.
  39. ^ Pak, C. Y. (2008). "Medical stone management: 35 years of advances". The Journal of Urology. 180 (3): 813–819. doi:10.1016/j.juro.2008.05.048. PMID 18635234.
  40. ^ Hess, F. M.; King, J. C.; Margen, S. (1 December 1977). "Effect of low zinc intake and oral contraceptive agents on nitrogen utilization and clinical findings in young women". The Journal of Nutrition. 107 (12): 2219–2227. doi:10.1093/jn/107.12.2219. PMID 925768.
  41. ^ Garg, J. P.; Chasan-Taber, S.; Blair, A.; et al. (January 2005). "Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis: a randomized clinical trial". Arthritis and Rheumatism. 52 (1): 290–295. doi:10.1002/art.20781. PMID 15641045.
  42. ^ Umeki, S; Ohga, R.; Konishi, Y.; Yasuda, T.; Morimoto, K.; Terao, A. (November 1986). "Oral zinc therapy normalizes serum uric acid level in Wilson's disease patients". The American Journal of the Medical Sciences. 292 (5): 289–292. doi:10.1097/00000441-198611000-00007. PMID 3777013.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]