Fibrodisplazija ossificans progressiva

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Fibrodisplazija ossificans progressiva
(FOP)
(Bolest okamenjenog čovjeka)
(Münchmeyerova bolest)
Fibrodysplasia ossificans progressiva.jpg
Efekti fibrodysplasia ossificans progressiva, bolesti koja uzrokuje da se oštećeno mehko tkivo transformira u kost.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10M61.1
ICD-9728.11
OMIM135100
DiseasesDB8732
eMedicinederm/609
MeSH[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D009221
  • Oblast: Medicinska genetika, reumatologija
  • Simptomi: Kontinuirani rast kostiju
  • Početak: Prije dobi od 10 godina
  • Diferencijalna dijegnoza: Fibrozna displazija
  • Liječenje: Neizlječiva
  • Prognoza: Prosječni životni vijek ≈ 40 godina (ako se njime pravilno upravlja)
  • Frekvencija: 801 potvrđenih slučajeva širom svijeta (2017); stopa incidencije procjenjuje se na 0,5 slučajeva na milion ljudi (1 od 2 miliona) D009221
  • Oblast: Medicinska genetika, reumatologija
  • Simptomi: Kontinuirani rast kostiju
  • Početak: Prije dobi od 10 godina
  • Diferencijalna dijegnoza: Fibrozna displazija
  • Liječenje: Neizlječiva
  • Prognoza: Prosječni životni vijek ≈ 40 godina (ako se njime pravilno upravlja)
  • Frekvencija: 801 potvrđenih slučajeva širom svijeta (2017); stopa incidencije procjenjuje se na 0,5 slučajeva na milion ljudi (1 od 2 miliona)]

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), ponekad zvana Münchmeyerova bolest, izuzetno je rijetka bolest vezivnog tkiva koja je posljedica mutacije gena ACVR1. To je težak, onesposobljavajući poremećaj bez postojećeg lijeka ili liječenja. To je jedino poznato medicinsko stanje u kojem se jedan organski sistem mijenja u drugi.[1]

Fibrodisplazija ossificans uzrokovana je mutacijom gena ACVR1. Mutacija utiče na mehanizam popravke tijela, uzrokujući da fibrozno tkivo uključujući mišići, tetive i ligamenti okoštaju, bilo spontano ili kada je oštećeno kao posljedica traume. U mnogim slučajevima, inače manje ozljede mogu uzrokovati da zglobovi postanu trajno srasli kako se formira nova kost, zamjenjujući oštećeno mišićno tkivo. Ove novaformirane kosti (poznate kao "heterotopna osifikacija") na kraju formiraju sekundarni skelet i progresivno ograničavaju pacijentovu sposobnost kretanja. Kost nastala kao posljedica ovog procesa je identična "normalnoj" kosti, samo na nepravilnim lokacijama. Individualni dokazi sugeriraju da bolest može uzrokovati degradaciju zglobova. odvojeno od karakterističnog rasta kostiju.[2]

Pokazalo se da hirurško uklanjanje dodatnog koštanog rasta uzrokuje da tijelo "popravi" zahvaćeno područje dodatnom kosti. Iako se stopa rasta kosti može razlikovati ovisno o pacijentu, stanje na kraju ostavlja one zahvaćene stanjem imobiliziranima jer nova kost zamjenjuje muskulaturu i spaja se s postojećim skeletom.

Znakovi i simptomi[uredi | uredi izvor]

Iz nepoznatih razloga, djeca rođena sa FOP-om često imaju deformisane velike prste, ponekad im nedostaje zglob ili, u drugim slučajevima, jednostavno imaju izraženu kvržicu na manjem zglobu. Prvo "razbuktavanje" koje dovodi do formiranja FOP kosti obično se javlja prije 10. godine života. Rast kosti općenito napreduje od vrha tijela prema dolje, baš kao i kosti rastu kod fetusa. Dijete sa FOP-om će tipično razviti dodatne kosti počevši od vrata, zatim na ramenima, rukama, predjelu grudi i na kraju u stopalima.

Konkretno, okoštavanje se obično prvo vidi u dorzalnom, aksijalnom, kranijalnom i proksimalnom dijelu tijela. Kasnije bolest napreduje u ventralnoj, apendikulnoj, kaudalnoj i distalnoj regiji.[3] Međutim, to se ne događa nužno ovim redoslijedom, zbog razbuktavanja uzrokovanih ozljedama. Često se kvržice slične tumoru koje karakteriziraju razbuktavanje bolesti pojavljuju iznenada.

Rast kosti koji se javlja tokom napada može dovesti do gubitka pokretljivosti zahvaćenih zglobova, uključujući, ako je zahvaćena gornja vilica/mandibula, nemogućnost potpunog otvaranja usta, ograničavanje govora i jela. Specifična pojava izbijanja ovog stanja u zglobovima stopala/skočnog zgloba može rezultirati ograničenom sposobnošću da se stopalo spusti na tlo. Rast kosti također može rezultirati imobilizacijom kuka ili koljena, što utiče na sposobnost hodanja. Dodatno formiranje kostiju oko grudnog koša ograničava širenje pluća i dijafragme što uzrokuje respiratorne komplikacije.

Budući da je poremećaj tako rijedak, stanje se može pogrešno dijagnosticirati kao rak ili fibroza. Ovo navodi ljekara da naruči biopsiju što može pogoršati rast FOP kosti.[4] Prisutnost malformiranih prstiju na nogama ili palčevima kod onih rođenih s FOP-om pomaže u razlikovanju ovog poremećaja od drugih skeletnih problema.[5]

Uz pravilan medicinski tretman, srednja dob preživljavanja je 40 godina. Međutim, odgođena dijagnoza, traume i infekcije mogu smanjiti očekivani životni vijek.[6]

Uzroci[uredi | uredi izvor]

FOP je uzrokovan autosomnim dominantnim alelom na hromosomu 2, pozicija q23-24.[7] Alel ima varijabilnu ekspresivnost, ali potpunu penetrabilnost. Većina slučajeva je uzrokovana spontanom mutacijom u gametim; većina ljudi sa FOP-om ne može ili odlučuje da nema djecu. Slična, ali manje katastrofalna bolest je fibrozna displazija, koja je uzrokovana post-zigotskom mutacijom.

Za bolest odgovorna je mutacija gena ACVR1 (također poznata kao aktivinolika kinaza 2 (ALK2)[7] ACVR1 kodira aktivinski receptor tip-1, a [[protein koštane morfogeneze, BMP receptor tipa-1. Mutacija uzrokuje supstituciju kodona 206 sa arginina na histidin u proteinu ACVR1.[8][9] Ova zamjena uzrokuje abnormalnu aktivaciju ACVR1, što dovodi do transformacije vezivnog i mišićnog tkiva u sekundarni skelet. Ovo uzrokuje da se endotelne ćelije transformišu u mezenhimske matične ćelije, a zatim u kosti.[10]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Elektroferogrami sekvencioniranja DNK tipskog FOP pacijenta upoređen sa nalazom dva druga pacijenta. Nesigurna baza "N" označava heterozigotno mjesto za mutaciju i gen divljeg tipa.

FOP je autosomno dominantni poremećaj. Dakle, dijete oboljelog heterozigotnog roditelja i roditelja koji nije pogođen ima 50% vjerovatnoće da će biti pogođeno. Dvije zaražene osobe mogu proizvesti nepogođenu djecu. Dvije nezahvaćene osobe mogu imati zahvaćeno potomstvo kao posljedicu mutacije gena. Homozigotni dominantni oblik je teži od heterozigotnog.[11]

Protein koji uzrokuje okoštavanje normalno se deaktivira inhibitornim proteinom nakon što se fetusne kosti formiraju u maternici, ali kod pacijenata sa FOP-om, protein nastavlja da djeluje. Aberantno formiranje kosti kod pacijenata sa FOP-om nastaje kada oštećeno vezivno tkivo ili mišićne ćelije na mjestima povrede ili rasta pogrešno eksprimiraju enzim za popravku kosti tokom apoptoze (samoregulirana ćelijska smrt), što dovodi do limfocita koji sadrže višak koštanog morfogenetskog proteina 4 (BMP4) obezbijeđenog tokom odgovora imunskog sistema. Novostvarena kost nastaje nezavisno od normalnog skeleta, formirajući svoje diskretne skeletne elemente. Ovi elementi se, međutim, mogu spojiti s normalnom skeletnimm kostima.[12] U ovom procesu su pošteđeni dijafragma, jezik i vanočni mišići, kao i srčani i glatki mišići.[3] Pošto netačni enzim ostaje nerazriješen unutar imunskog odgovora, tijelo nastavlja da obezbjeđuje netačne limfocite koji sadrže BMP4. BMP4 je proizvod koji doprinosi razvoju skeleta u normalnom embrionu.[13]

Gen ACVR1 kodira receptor koštanog morfogenog proteina (BMP); ovaj gen je mutiran u FOP. Odgovoran je za rast i razvoj kostiju i mišića. Tipska mutacija, R202H, čini da se inhibitor FKBP1A manje čvrsto veže za aktivacijsku petlju GS-a.[14] Krajnji rezultat je da ACVR1 nije efikasno isključen i dolazi do prekomjernog rasta kostiju i hrskavice i fuzije zglobova.[15] Atipske mutacije koje uključuju druge ostatke djeluju slično. U nekim slučajevima, receptor može na kraju signalizirati da je aktivan, a da nije vezan za svoj aktivirajući ligand.[16]

Većina slučajeva FOP-a je posljedfica nove mutacije gena: ovi ljudi nisu imali historiju ovog poremećaja u svojoj porodici. Postoje neki slučajevi u kojima je neko naslijedio mutaciju od jednog zahvaćenog roditelja.[15]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Odstupanja se mogu klinički izmjeriti povišenim nivoima alkalne fosfataze i koštano-specifične alkalne fosfataze. Još jedan prepoznatljivi znak FOP-a je skraćeni velikog nožnog prsta, s deformiranim distalnim prvim metatarzalnim i nedostatnim ili abnormalnim prvim falangama i/ili interfalangnim zglobovima.[17]

Liječenje[uredi | uredi izvor]

Ne postoji lijek ili odobren tretman za FOP-a.[18] Pokušaji hirurškog uklanjanja kosti kod pacijenata sa FOP-om mogu dovesti do eksplozivnog rasta nove kosti.[19] Dok su pod anestezijom, osobe sa FOP mogu imati poteškoće sa intubacijama, restriktivnom plućnom bolešću i promjenama u sistemu srčane električne provodljivosti.[20] Pogođeni trebaju izbjegavati aktivnosti koje povećavaju rizik od pada ili ozljede mehkog tkiva, jer čak i manja trauma može izazvati heterotopno formiranje kosti.[21]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Do 2017., oko 800 slučajeva FOP potvrđeno je širom svijeta, što FOP čini jednom od najrjeđih poznatih bolesti.[18] Procijenjena incidencija FOP-a je 0,5 slučajeva na milion ljudi i pogađa sve etničke grupe.[18]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Kaplan, Frederick S.; Shen, Qi; Lounev, Vitali; Seemann, Petra; Groppe, Jay; Katagiri, Takenobu; Pignolo, Robert J.; Shore, Eileen M. (2008). "Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)". Journal of Bone and Mineral Metabolism. 26 (6): 521–530. doi:10.1007/s00774-008-0879-8. PMC 3620015. PMID 18979151.
  2. ^ Pinkowski, Jen (1. 3. 2019). "Here's what happens when your body tissues turn to bone". National Geographic. Arhivirano s originala, 3. 3. 2019.
  3. ^ a b Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert E.; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (mart 2008). "Fibrodysplasia ossificans progressiva". Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 22 (1): 191–205. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. PMC 2424023. PMID 18328989.
  4. ^ Obamuyide, HA; Ogunlade, SO (mart 2015). "A Tumour for which Surgery will do more harm than good: A Case Report of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". The Nigerian Postgraduate Medical Journal. 22 (1): 83–8. PMID 25875418. 1850178336.
  5. ^ "Fibrodysplasia ossificans progressiva". Lister Hill National Center for Biomedical Communications. Pristupljeno 12. 12. 2013.
  6. ^ Saleh, Mohammed; Commandeur, Joost; Bocciardi, Renata; Kinabo, Grace; Hamel, Ben (2015). "Fibrodysplasia ossificans progressiva with minor unilateral hallux anomaly in a sporadic case from Northern Tanzania with the common ACVR1c.617G>A mutation". Pan African Medical Journal. 22: 299. doi:10.11604/pamj.2015.22.299.8032. PMC 4769042. PMID 26966495.
  7. ^ a b Shore, Eileen M; Xu, Meiqi; Feldman, George J; Fenstermacher, David A; Cho, Tae-Joon; Choi, In Ho; Connor, J Michael; Delai, Patricia; Glaser, David L; LeMerrer, Martine; Morhart, Rolf; Rogers, John G; Smith, Roger; Triffitt, James T; Urtizberea, J Andoni; Zasloff, Michael; Brown, Matthew A; Kaplan, Frederick S (maj 2006). "A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017. S2CID 41579747.
  8. ^ "Penn Researchers Discover Gene That Creates Second Skeleton" (Press release). University of Pennsylvania School of Medicine. 23. 4. 2006.
  9. ^ Hatsell, Sarah J.; Idone, Vincent; Wolken, Dana M. Alessi; Huang, Lily; Kim, Hyon J.; Wang, Lili; Wen, Xialing; Nannuru, Kalyan C.; Jimenez, Johanna; Xie, Liqin; Das, Nanditha; Makhoul, Genevieve; Chernomorsky, Rostislav; D’Ambrosio, David; Corpina, Richard A.; Schoenherr, Christopher J.; Feeley, Kieran; Yu, Paul B.; Yancopoulos, George D.; Murphy, Andrew J.; Economides, Aris N. (2. 9. 2015). "ACVR1 R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A". Science Translational Medicine. 7 (303): 303ra137. doi:10.1126/scitranslmed.aac4358. PMC 6164166. PMID 26333933.
  10. ^ van Dinther, Maarten; Visser, Nils; de Gorter, David JJ; Doorn, Joyce; Goumans, Marie-José; de Boer, Jan; ten Dijke, Peter (23. 11. 2009). "ALK2 R206H Mutation Linked to Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Confers Constitutive Activity to the BMP Type I Receptor and Sensitizes Mesenchymal Cells to BMP-Induced Osteoblast Differentiation and Bone Formation". Journal of Bone and Mineral Research. 25 (6): 091211115834058–35. doi:10.1359/jbmr.091110. PMID 19929436. S2CID 207269687.
  11. ^ Cummings, Michael R. Human Heredity: Principles and Issues Cengage Learning, 2011, [2009]. p. 77
  12. ^ Shore, Eileen M.; Kaplan, Frederick S. (2008). "Insights from a Rare Genetic Disorder of Extra-Skeletal Bone Formation, Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)". Bone. 43 (3): 427–443. doi:10.1016/j.bone.2008.05.013. PMC 2601573. PMID 18590993.
  13. ^ Kierszenbaum, Abraham (2002). Histology and cell biology. New York: Mosby. ISBN 978-0-323-01639-1.
  14. ^ "AVCR1", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
  15. ^ a b "Fibrodysplasia ossificans progressiva", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
  16. ^ Petrie, KA; Lee, WH; Bullock, AN; Pointon, JJ; Smith, R; Russell, RG; Brown, MA; Wordsworth, BP; Triffitt, JT (2009). "Novel mutations in ACVR1 result in atypical features in two fibrodysplasia ossificans progressiva patients". PLOS ONE. 4 (3): e5005. Bibcode:2009PLoSO...4.5005P. doi:10.1371/journal.pone.0005005. PMC 2658887. PMID 19330033.
  17. ^ "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". august 2020.
  18. ^ a b c Martelli, Anderson; Santos, Arnaldo Rodrigues (3. 7. 2014). "Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva: Lessons of formation, repair, and bone bioengineering". Organogenesis. 10 (3): 303–311. doi:10.4161/org.29206. PMC 4750545. PMID 25482313.
  19. ^ American Academy of Orthopaedic Surgeons (maj 2006). "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)". orthoinfo.aaos.org. Arhivirano s originala, 21. 6. 2012. Pristupljeno 7. 10. 2011.
  20. ^ Newton, M.C.; Allen, P.W.; Ryan, D.C. (februar 1990). "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". British Journal of Anaesthesia. 64 (2): 246–250. doi:10.1093/bja/64.2.246. PMID 2317429.
  21. ^ "The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations" (PDF). International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. januar 2020.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

  • Cohen, M. Michael; Howell, Robin E. (oktobar 1999). "Etiology of fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome". International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 28 (5): 366–371. doi:10.1016/s0901-5027(99)80085-x. PMID 10535539.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]