Feniletanolamin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Feniletanolamin
Phenylethanolamine.png
(S)-Phenylethanolamine molecule ball.png
Općenito
Hemijski spojFeniletanolamin
Druga imenaIUPAC ime: 2-Amino-1-fenilethnol
Molekularna formulaC8H11NO
CAS registarski broj7568-93-6
InChI1/C8H11NO/c9-6-8(10)7-4-2-1-3-5-7/h1-5,8,10H,6,9H2
Kratki opisBlijedožuta čvrsta tvar
Osobine1
Molarna masa137,18 g/mol
Agregatno stanjeČvrsto
Tačka topljenja56 do 57
Tačka ključanja157 do 160, na 17 mmHg
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Feniletanolamin (ponekad skraćeno PEOH) ili β-hidroksifenetilamin je amin u tragovima sa strukturom sličnom onima kod drugih fenetilamina u tragovima kao i kateholaminski neurotransmiter dopamin, norepinefrin i epinefrin. Kao organski spoj, feniletanolamin je p-hidroksiliran fenetilamin koji je također strukturno povezan s mnogim sintetičkim lijekovima iz klase supstituirani fenetilamini. Zajednički s ovim spojevima, feniletanolamin ima snažnu kardiovaskularnu aktivnost.[1] i, pod imenom Apophedrin, koristi se kao lijek za proizvodnju aktuelnih vazokonstriktora.[2] Feniletanolamin je čvrsta bijela supstanca

Feniletanolamin je možda najpoznatiji na polju bioloških nauka kao dio enzima zvanog feniletanolamin N-metil transferaza, a odnosi se na enzim koji je odgovoran za pretvorbu norepinefrina u epinefrin, kao i druge srodne transformacije.[3]

Pojavljivanje[uredi | uredi izvor]

Otkriveno je da se feniletanolamin prirodno pojavljuje u nekoliko životinjskih vrsta, uključujući ljude.[4][5]

Hemija[uredi | uredi izvor]

Sinteza[uredi | uredi izvor]

Rana sinteza feniletanolamina bila je redukcijom 2-nitro-1-fenil-etanola.[6] Other early syntheses are summarized in a paper by Hartung and Munch.[7]

Novija sinteza, koja daje bolji prinos, je redukcijom benzoil-cijanida upotrebom LiAlH4.[8]

Svojstva[uredi | uredi izvor]

Hemijski, fenietanolamin je aromatski spoj, amin i alkohol. Amino grupa čini ovaj spoj slabom bazom, sposobnim da reagira s kiselinama, da formira soli.

Dvije uobičajene soli feniletanolamina su hidrohlorid, C8H11NO.HCl, m.p. 212 °C,[6] u sulfat, (C8H11NO)2.H2SO4, m.p. 239–240 °C.[2][9]

Zna se da je pKa feniletanolamin hidroklorida na 25 °C, a pri koncentraciji 10mM je 8.90.[10]

Prisustni hidroksi grupe na benzenskom ugljiku molekule feniletanolamina stvara hiralni centar, tako da spoj postoji u obliku dva enantiomera, d- i l-feniletanolamin ili kao racemska smješa, d, 1-feniletanolamin. Dekstrorotatorni izomer[11] odgovara R-konfiguracija.[12] Podaci navedeni desno su za racemat.

Opisana je i sinteza (S)-(+)-feniletanolamina, iz (+)-mandelske kiseline, preko (+)-mandelamida.[13] Fizičke konstante prijavljene u ovom radu su kako slijedi: m.p. 55–57 °C; [α] = + 47.9° (c 2,4, u etanolu).

Farmakologija[uredi | uredi izvor]

Tainter je izveo rana farmakološka ispitivanja fenilatanolamina, koji je uočio njegove efekte nakon što ga je primijenio na kuniće, mačke i pse. Lijek je izazvao brzi porast krvnog pritiska ako se daje intravenski, ali imao je mali ili nikakav učinak ako se daje bilo kojim drugim načinom: doze su visoke 200 mg dato supkutano kunićima nije promijenilo krvni pritisak, niti je bilo efekata kada je lijek intubiran u stomak. Kod čovjeka, ukupna oralna doza od 1 g također nije imala efekta.

Doze od 1–5 mg/kg, intravenski, nisu prouzrokovale određene promjene u disanju kod mačaka ili kunića, a dodatni eksperimenti pokazali su da feniletanolamin nema bronho-dilatacijska svojstva kod životinja. Došlo je do sličnog izostanka dejstva kada je lijek čoveku dodan supkutano.

Pokusi in vivo i in vitro, koji uključuju crijevne glatke mišiće mačke i kunića pokazali su da lijek stvara opuštanje i inhibiciju.

Detaljno ispitivanje midriatskih efekta feniletanolamina navelo je Taintera da zaključi da ovaj lijek djeluje direktnom stimulacijom radijalnog dilatatora u oku.[9]

Shannon i njegovi saradnici potvrdili su i proširili neke Tainterove studije. Nakon davanja feniletanolamina psima intravenski, nije prouzrokovao određene promjene u disanju kod mačaka ili zečeva, a dodatni eksperimenti pokazali su da feniletanolamin nema bronho-dilatacijski svojstva kod životinja. Došlo je do sličnog nedostatka dejstva kada je lek čoveku dodan supkutano.

Pokusi "in vivo" i "in vitro" koji uključuju crijevne glatke mišiće mačke i zeca pokazali su da lijek stvara opuštanje i inhibiciju.

Detaljno ispitivanje midrijatskih efekta feniletanolamina navelo je Taintera da zaključi da ovaj lijek djeluje direktnom stimulacijom radijalnog dilatatora u oku. [9]

Shannon i njegovi saradnici potvrdili su i proširili neke Tainterove studije. Nakon davanja feniletanolamina psima intravenski, ovi istraživači su primijetili da 10–30 mg/kg lijeka povećava promjer zjenice i smanjuje tjelesnu temperaturu; doza od 10 ili 17.5 mg/kg smanjuje srčane otkucaje, ali doza od 30 mg/kg izaziva porast. Ostali efekti koji su primijećeni uključuju obilno salivaciju i piloerekciju. Feniletanolamin je takođe stvorio efekte u ponašanju poput stereotipnog pokreta glave, brzog pokreta očiju i ponavljajuće istiskivanja jezika. Sugerirano je da su ova i druga opažanja u skladu sa delovanjem na α- i β-adrenergičke receptore.[14]

Istraživanje Carpénea i njegovih suradnika pokazalo je da je feniletanolamin lijek testiran u obliku smjese racemske i nisu značajno stimulirale lipolizu u uzgojenim adipocitima ("masnim ćelijama") zamorca ili čovjeka. Umjerena stimulacija ( intrinzičke aktivnosti oko polovine referentne norme, izoprenalin) primijećena je u adipocitima pacova ili hrčaka. Ovu lipolizu potpuno je inhibirao bupranolol (koja se smatra neselektivnim β-blokatorom), CGP 20712A (smatra se selektivnim β1-antagonistom) i ICI 118,551 (smatra se selektivnim β2-antagonistom), ali ne i SR 59230A (smatra se selektivnim β 3-antagonistom).[15]

Upotrebom β2 adrenergičnog receptora preparat izveden iz transfektirane HEK 293 ćelije, Liappakis i saradnici [16] našli su da je u receptorima divlji tip wdivljeg tipa, feniletanolamin racemski [17] ima ~ 1/400 x afinitet epinefrina i ~ 1/7 x afinitet norepinefrina u konkurenciji eksperimenti s 3 [H] - CGP-12177. Smatra se da su antagonisti β1 i β2 receptora i agonista.

Neprecizno imenovan kao "hidroksifenetilamin" imao je ~ 1/400 x afinitet epinefrina i ~ 1/7 x afinitet norepinefrina u uporednim eksperimentima sa3[H]-CGP -12177. Smatra se da je antagonist P1 i P2i receptora, i agonist β3 receptora.

Istraživačka grupa u Eli Lilly proučavala je dva enantiomera feniletanolamina zbog njihove interakcije sa ljudskim receptorima povezanim aminima u tragovima (TAAR1). Iz eksperimenata sa ljudskim TAAR1 izraženim u rGα s AV12-664 ćelijama, Wainscott i njegovi saradnici primijetili su da je R-(– )-feniletanolamin (označen kao " R-(– )-β-hidroksi- P-feniletilamin ") imao ED50 ~ 1800 nM, sa Emax ~ 110%, dok je S-(+)-S-feniletanolamin (koji se naziva "S-(+)-β-hidroksi-β-feniletilamin" ) imao ED <50 ° C od 1720 nM, sa Emax od ~ 105%.[18] In other words, phenylethanolamine is a TAAR1 agonist and trace amine.[18]

Farmakokinetika[uredi | uredi izvor]

Farmakokinetiku feniletanolamina, nakon intravenske primjene na psima, proučavali su Shannon i njegovi suradnici, koji su otkrili da lijek slijedi "model dva kompartmenta", T /2 (α) ≃ 6,8 min i T1/2 (β) ≃ 34,2 min; "poluživot u plazmi" feniletanolamina je, dakle, oko 30 minuta.[14]

Biohemija[uredi | uredi izvor]

Nađeno je da je feniletanolamin odličan supstrat za enzim feniletanolamin N-metil-transferaza (PNMT), koji je prvo izoliran iz majmunske nadbubrežne žlijezde; to je uspiom Julius Axelrod, koji ga je transformirao u N-metilfeniletanolamin. J.Axelrod (1962). "Pročišćavanje i svojstva feniletanolamin-N-metil transferaze.[19]"

Naknadne studije Raffertyja i njegovih suradnika pokazale su da je supstratna specifičnost PNMT-a iz nadbubrežnih žlijezda goveda za različite enantiomere feniletanolamina bila redoslijeda R-(–)-PEOH> R, S- (racemski) -PEOH> S - (+) - PEOH. [12]

Toksikologija[uredi | uredi izvor]

Minimalna smrtonosna doza (m.l.d.) nakon supkutane primjene zamorcima bila je ~ 1000 mg / kg; m.l.d. , a nakon intravenske primjene na kunićima bila je 25–30 mg / kg;[6] kod pacova, m.l.d. nakon intravenske primjene bilo je 140 mg /kg.[9]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ W. H. Hartung (1945). "Beta-phenethylamine derivatives." Ind. Eng. Chem. 37 126–136.
  2. ^ a b The Merck Index, 10th Ed. (1983), p. 1051, Merck & Co., Rahway.
  3. ^ J. Axelrod (1966). "Methylation reactions in the formation and metabolism of catecholamines and other biogenic amines. Pharmacol. Rev. 18 95–113.
  4. ^ E. E. Inwang, A. D. Mosnaim and H. C. Sabelli (1973). "Isolation and characterization of phenethylamine and phenylethanolamine from human brain." J. Neurochem. 20 1469–1473.
  5. ^ H. E. Shannon and C. M. Degregorio (1982). "Self-administration of the endogenous trace amines beta-phenylethylamine, N-methyl phenylethylamine and phenylethanolamine in dogs." J. Pharmacol. Exp. Ther. 222 52–60.
  6. ^ a b c G. A. Alles (1927). "The comparative physiological action of phenylethanolamine." J. Pharmacol. Exp. Ther. 32 121–133.
  7. ^ W. H. Hartung and J. C. Munch (1929). "Amino alcohols. I. Phenylpropanolamine and para-tolylpropanolamine." J. Am. Chem. Soc. 51 2262–2266.
  8. ^ A. Burger and E. D. Hornbacker (1952). "Reduction of acyl cyanides with lithium aluminum hydride." J. Am. Chem. Soc. 74 5514.
  9. ^ a b c d M. L. Tainter (1929). "Pharmacological actions of phenylethanolamine." J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 29–54.
  10. ^ J. Armstrong and R. B. Barlow (1976). "The ionization of phenolic amines, including apomorphine, dopamine and catecholamines and an assessment of zwitterion constants." Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  11. ^ CAS # 56613-81-1
  12. ^ a b M. F. Rafferty , D. S. Wilson , J. A. Monn , P. Krass , R. T. Borchardt , and G. L. Grunewald (1982). "Importance of the aromatic ring in adrenergic amines. 7. Comparison of the stereoselectivity of norepinephrine N-methyltransferase for aromatics. Nonaromatic substrates and inhibitors." J. Med. Chem. 25 1198–1204.
  13. ^ A. I. Meyers and J. Slade (1980). "Asymmetric addition of organometallics to chiral ketooxazolines. Preparation of enantiomerically enriched α-hydroxy acids." J. Org. Chem. 45 2785–2791.
  14. ^ a b H. E. Shannon, E. J. Cone and D. Yousefnejad (1981). "Physiologic effects and plasma kinetics of phenylethanolamine and its N-methyl homolog in the dog." J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379–385.
  15. ^ C. Carpéné, J. Galitzky, E. Fontana, C. Atgié, M. Lafontan and M. Berlan(1999). "Selective activation of β3- adrenoceptors by octopamine: comparative studies in mammalian fat cells." Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 359 310–321.
  16. ^ G. Liapakis, W. C. Chan, M. Papadokostaki and J. A. Javitch (2004). "Synergistic contributions of the functional groups of epinephrine to its affinity and efficacy at the β2 adrenergic receptor." Mol. Pharmacol. 65 1181–1190.
  17. ^ tačno nazvan "hidroksifenetilamin"
  18. ^ a b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (January 2007). "Pharmacologic characterization of the cloned human trace amine-associated receptor1 (TAAR1) and evidence for species differences with the rat TAAR1" (PDF). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1): 475–485. doi:10.1124/jpet.106.112532. PMID 17038507. Arhivirano s originala (PDF), 27. 2. 2019. Pristupljeno 15. 8. 2020.
    "Table 3"
  19. ^ J.Axelrod (1962). "Purification and properties of phenylethanolamine-N-methyl transferase." J. Biol. Chem. 237 1657–1660.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

[