Histamin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Histamin
Histamine.svg
Histamine 3D ball.png
Općenito
Hemijski spoj Histamin
Druga imena IUPAC-ime: 2-(1H-Imidazol-4-il)etanamin
Molekularna formula C5H9 N3
CAS registarski broj 51-45-6
SMILES NCCc1c[nH]cn1
InChI 1/C5H9N3/c6-2-1-5-3-7-4-8-5/h3-4H,1-2,6H2,(H,7,8)
Osobine1
Tačka topljenja 83,5
Tačka ključanja 209,5
Rastvorljivost Lahko topiv u hladnoj vodi, u toploj vodi[1] Lahko topiv u metanolu. Vrlo slabo topiv u dietil-eteru, lahko topiv u etanolu
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Histamin organski dušični spoj koji je uključen u lokalni imunski odgovor, kao i reguliranje fiziološke funkcije u crijevima i deluje kao neurotransmiter za mozak, kičmenu moždinu i maternicu.[2][3]

Histamin je uključen i u upalni odgovor i ima središnju ulogu kao posrednik svrbeži.[4] Kao dio imunskog odgovora na strane patogene, histamin proizvodi bazofile i mastocite, koji se nalaze u okolnom vezivnim tkivima. Povećava propusnost kapilara za bijela krvna zrnca i neke proteine, kako bi im omogućio da uključe patogene zaraženih tkiva.[5] Sastoji se od imidazolskog prstena pričvršćenog na lanac etil-amina; u fiziološkim stanjima, amino-grupa bočnog lanca je protonirana.

Svojstva[uredi | uredi izvor]

Baza histamina, dobijena iz mineralnog ulja, topi se na 83–84 °C.[6] Hidrohlorid[7] i fosfor[8] soli formiraju bijele higroskopne kristale i lahko se rastvaraju u vodi ili etanolu, ali ne u dietil-eter eteru. U vodenoj otopini, imidazolni prsten histamina postoji u dva identificirana tautomerna oblika, identificirana po tome koja je od dva atoma dušika protoniran. Dušik koji je dalje od bočnog lanca je 'tele' dušik i označen je malim znakom tau, a dušik bliže bočnom lancu je 'pros' dušik i označen je znakom pi. Tele tautomer, N τ-H- histamin, preferiran je u otopini u odnosu na pros tautomer, Nπ-H- histamin.

Tele-tautomer (Nτ-H-histamin), na lijevoj strani stabilniji je od pros tautomera (Nπ-H-histamin) koju je desno.

Histamin ima dva bazna centra, alifatsku amino grupu i ovisno o tome dušikov atom imidazolnog prstena nema protone. U fiziološkim uslovima, alifatska amino-grupa (koja ima pKa oko 9.4) bit će protonirana, dok drugi dušik imidazolskog prstena (pKa≈5.8) neće biti protoniran.[9] Tako se histamin obično protonira do jednostruko nabijenog kationa. Histamin je monoaminski neurotransmiter.

Sinteza i metabolizam[uredi | uredi izvor]

Histamin je dobiven iz dekarboksilacija aminokiselina histidina, reakcije kataliziran enzimom L-histidin dekarboksilaza. To je hidrofini vazoaktivni amin.

Konverzija histidina u histamin pomoću histidin-dearboksilaza

Jednom kada se formira, histamin se skladišti ili brzo inaktivira svojim primarnim razgradnim enzimomima, histamin-N-metiltransferaza ili diamin-oksidaza. U centralnom živčanom sistemu, histamin koji se oslobađa u sinapsi primarno se razgrađuje histamin-N-metiltransferazom, dok u ostalim tkivima mogu imati ulogu oba enzima. Nekoliko drugih enzima, uključujući MAO-B i ALDH2, dalje obrađuju neposredne metabolite histamina za izlučivanje ili recikliranje.

Bakterije su također sposobne stvarati histamin pomoću enzima histidine-dekarboksilaza koji nisu povezani s onima koje nalazimo u životinjama. Neinfektivni oblik bolesti izazvane hranom, trovanje skombroidima, nastaje zbog stvaranja histamina bakterijama u pokvarenoj hrani, posebno u ribama. Fermentirana hrana i piće prirodno sadrže male količine histamina, uslijed slične pretvorbe koja se obavlja fermentacijom bakterija ili kvasca. Sake sadrži histamin u rasponu od 20 do 40 mg / L; vino sadrži ga od 20–40 mg/L; vino ga sadrži oko 2–10 mg/L.[10]

Skladištenje i otpuštanje[uredi | uredi izvor]

Mastuciti

Većina histamina u tijelu nastaje u granulama u mastocitima i u bijelim krvnim ćelijama (leukociti) nazvanim bazofili. Mastociti su osobito brojni na mjestima potencijalnih ozljeda – nosa, usta i stopala, unutarnjih tjelesnih površina i krvnih žila. Histamin bez mastocita nalazi se u nekoliko tkiva, uključujući mozak, gdje djeluje kao neurotransmiter. Drugo važno mjesto skladištenja i oslobađanja histamina je ćelija nalik enterohromafinu (ECL) želuca.

Najvažniji patofiziološki mehanizam oslobađanja mastocita i bazofilnog histamina je imunski. Te ćelije, ako su osjetljive na IgE antitijela pričvršćena na njihove membrane, degranuliraju kada su izložene odgovarajućem antigenu. Određeni amini i alkaloidi, uključujući takve lijekove kao što su alkaloidi morfin i kurara, mogu premjestiti histamin u granulama i uzrokovati njegovo oslobađanje. Također je pronađeno da antibiotici kao što je polimiksin stimuliraju oslobađanje histamina.

Oslobađanje histamina događa se kada se alergeni vežu na antitijela vezana za mastocitne ćelije. Smanjenje prekomjerne proizvodnje IgE može smanjiti vjerovatnoću da će alergeni naći dovoljno slobodnog IgE da pokrenu oslobađanje histamina iz mastocita.

Mehanizam aktivnosdti[uredi | uredi izvor]

Kod ljudi histamin djeluje ponajprije vezanjem na G-protein vezani histaminski receptor, označen kao H1 preko H4. Od 2015., vjeruje se da histamin aktivira hloridne kanale sa ligandom u epitelu mozga i crijeva.[11][12]

Biološki ciljevi histamina u ljudskom tijelu
Receptor vezan za G-protein Lokacija Funkcija Izvori
Histamin H1 receptor

 • CNS: Ekspresija na dendritima izlaznih neurona histaminergičnog tuberomamilarnog jezgra, koje se projicira na dorzalnu pregradu locus coeruleus i dodatne strukture
 • Periferija: glatki mišić, endotel, senzorni živci

 • CNS: ciklus spsvanje-budnost (promovira budnost), tjelesna temperatura, nocicepcija, endokrina homeostaza, regulira apetit, uključen u kogniciju
 • Periferija: izaziva bronhokonstrikciju, bronhijalnih glatkih mišića, kontrakciju mikraćnog mjehura, vazodilataciju, pokreće hipernocicepciju (visceralna hipersensitivnost), uključen u percepciju svrbeži i koprivnjaču.|[11][12][13][14]

Histaminski H2 receptor

 • CNS: dorzalni strijatum (kaudalno jezgro i putamen), moždana kora (spoljni slojevi), hipokampusna formacija, dentatno jezgro cerebellum
 • Periferija: lociran na parijetalne ćelije, ćelije vaskularnog glatkog mišića, neutrofili, mastociti, kao i na ćelijama srca i uterusa

 • CNS: Nije utvrđen (napomena: većina liganada poznatih receptora H2 nesposobni su za prolaz kroz krvno-moždanu barijeru u dovoljnoj koncentraciji za neurofiziološke i etološke testove)
 • Periferija: Primarno uključen u vazodilataciju i stimulaciju lučenja želudačne kiseline. Relaksacija mokraćnog mjehura. Modulira gastrointestinalne funkcije.

[11][12][15][14]
Histaminski H3 receptor Lociran u centralnom nervnom sistemu, a mnogo manje tkivu perifernog nervnog sistema Funkcije autoreceptora i heteroreceptora: smanjeno otpuštanje neurotransmitera histamina, acetilholina, norepinefrina, serotonina. Modulira nocicepciju, izlučivanje želudačne kiseline i unos hrane. [11]
Histaminski H4 receptor Primarno lociran na bazofilima i u koštanoj srži. Također se ispoljava u timusu, tankom crijevu, slezeni i debelom crijevu. Ima ulogu u hemotaksijama mastocita, percepciji svrbeža, proizvodnji i izlučivanju citokina, te visceralnoj preosjetljivosti. Ostale pretpostavljene funkcije (npr. upala, alergija, kognicija itd.) nisu u potpunosti opisane [11]
Ionski kanal sa ligandom Lokacija Funkcija Izvor
Histaminski hloridni kanal Putativno: CNS (hipotalamus, talamus) i crijevni epitel Mozak: Proizvodi brzi inhibitorni postsinapsni potencijal
Crijevni epitel: izlučivanje hlorida (povezano sa sekretornom dijarejom)
[11][12]

Uloga u tijelu[uredi | uredi izvor]

Iako je histamin mali u odnosu na druge biološke molekule (sadrži samo 17 atoma), ima važnu ulogu u organizmu. Poznato je da je uključen u 23 različite fiziološke funkcije zbog svojih hemijskih svojstava koja mu omogućuju da bude svestran u vezivanju. Kulombski je (u stanju je nositi naboj), konformacijski i fleksibilan. To mu omogućava lakšu interakciju i povezivanje.[16]

Vazodilatacija i pad krvnog pritiska[uredi | uredi izvor]

Već više od sto godina poznato je da intravenska injekcija histamina prouzrokuje pad krvnog pritiska.[17] Osnovni mehanizam odnosi se na vaskularnu hiperpermeabilnost i na vazodilataciju. Vezivanje histamina na endotelne ćelije uzrokuje njihovo sažimanje, povećavajući tako vaskularno opuštanje. Takođe podstiče sintezu i oslobađanje različitih vaskularnih relaksanta glatkih mišića, kao što su dušik-oksid, hiperpolarizacijki faktor koji potiče iz endotela i drugi spojevi, što rezultira dilatacijom krvnih žila.[18] Ova dva mehanizma imaju ključnu ulogu u patofiziologiji anafilakse.

Regulacija spavanja i budnosti[uredi | uredi izvor]

Histamin je neurotransmiter koji se oslobađa iz histaminergičnih neurona koji se projiciraju iz sisarskog hipotalamusa. Ćelijska tijela ovih neurona nalaze se u zadnjem dijelu hipotalamusa, poznatom kao tuberomamilarno jezgro (TMN). Histaminski neuroni u ovoj regiji sadrže histaminski sistem mozga, koji se projicira široko u mozak i uključuje aksonske projekcije na moždani korteks, medialni snop prednjeg mozga i drugdje. Histaminski neuroni u TMN uključeni su u regulaciju ciklusa spavanja u budnosti I, kada su aktivirani, podstiču uzbuđenje.[19] Brzina neuralnog ispuštanja histaminskih neurona u TMN-u je snažno pozitivno korelirana sa stanjem pobude pojedinca. Ovi neuroni se aktiviraju brže tokom razdoblja budnosti, puštaju sporije tokom razdoblja opuštanja/umora, a prestaju reagirati za vrijeme s REM i NREM (ne-REM) faze spavanja.

Prvogeneracijski H1 antihistaminci H (tj. antagonisti histaminskog receptora H1) sposobni su da pređu krvno-moždanu barijeru i proizvedu uspavljivanje antagoniziranjem histaminskih H1 receptora u tubromammilarnom jezgru. Novija klasa druge generacije H1 antihistaminika ne prožima lahko krvno-moždanu barijeru i stoga je manje vjerovatno da će izazvati sedaciju, mada pojedinačne reakcije, istodobni lijekovi i doziranje mogu povećati vjerojatnost pojave smirivanja. Suprotno tome, histamin H3 antagonist receptora povećava budnost. Slično sedativnom učinku generacije H1 antihistaminika, nemogućnost održavanja budnosti može se pojaviti od inhibicije biosinteze histamina ili gubitka (tj. degeneracije ili uništavanja) otpuštajućih histaminskih neurona u TMN-u.

Zaštitni efekti[uredi | uredi izvor]

Iako histamin djeluje stimulativno na neurone, on ima i supresivne efekte, koji štite od osjetljivosti na konvulzije, preosjetljivost na lijekove, preosjetljivost na denervaciju, ishemijske lezije i stres.[20] Takođe se sugerira da histamin kontrolira mehanizme pomoću kojih se sjećanja i učenje zaboravljaju.[21]

Erekcija i seksualna funkcija[uredi | uredi izvor]

Gubitak libida i poremećaj erekcije mogu se dogoditi tijekom liječenja antagonistima histaminskih H2 receptora kao što su cimetidin, ranitidin i risperidon.[22] Injektiranje histamina u corpus cavernosum kod muškaraca sa psihogenom impotencijom stvara potpunu ili djelomičnu erekciju kod njih 74% njih.[23] Sugerirano je da antagonisti H2 mogu prouzrokovati seksualne poteškoće smanjenjem funkcionalnog vezanja testosterona na njegove endogene receptore.

Shizofrenija[uredi | uredi izvor]

Metaboliti histamina povećani su u cerebrospinalnoj tečnosti ljudi koji imaju shizofreniju, dok je efikasnost H1 smanjuje mjesto vezanja receptora. Mnogi atipskni antipsihotički lijekovi utiču na povećanje proizvodnje histamina, jer, kako se čini, nivo histamina nije uravnotežen kod ljudi sa tim poremećajem.[24]

Multipla skleroza[uredi | uredi izvor]

Sada se proučava terapija histaminom za liječenje multiple skleroze (MS). Poznato je da različiti H receptori imaju različite učinke na liječenje ove bolesti. U jednoj studiji, pokazalo se da receptori H1 i H4 djeluje kontraproduktivno u liječenju MS. Smatra se da receptori H1 i H4 povećavaju propusnost u krvno-moždanoj barijeri, povećavajući tako infiltraciju neželjenih ćelija u centralni nervni system. To može izazvati upalu i pogoršanje simptoma MS. Smatra se da su u liječenju pacijenata MS korisni receptori H2 i H3 . Pokazano je da histamin pomaže u diferencijaciji T-ćelija. Ovo je važno jer u MS-u imunski sistem napada svoje mijelinske ovojnice na živčanim ćelijama (što uzrokuje gubitak signalne funkcije i eventualnu degeneraciju živaca). Pomažući T-ćelijama da se diferenciraju, one će manje vjerovatno napasti vlastite ćelije i umjesto toga će napasti invazivne agense.[25]

Poremećaji[uredi | uredi izvor]

Kao sastavni dio imunskog sistema, histamin može biti uključen u poremećaj imunskog sistema i alergije. Mastocitoza je retka bolest u kojoj dolazi do proliferacije mastocita koji stvaraju višak histamina.[26][27]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ https://web.archive.org/web/20120324194707/http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9924264
  2. ^ Marieb, E. (2001). Human anatomy & physiology. San Francisco: Benjamin Cummings. str. 414. ISBN 0-8053-4989-8.
  3. ^ Nieto-Alamilla, G; Márquez-Gómez, R; García-Gálvez, AM; Morales-Figueroa, GE; Arias-Montaño, JA (novembar 2016). "The Histamine H3 Receptor: Structure, Pharmacology, and Function". Molecular Pharmacology. 90 (5): 649–673. doi:10.1124/mol.116.104752. PMID 27563055.
  4. ^ Andersen HH, Elberling J, Arendt-Nielsen L (2015). "Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch" (PDF). Acta Dermato-Venereologica. 95 (7): 771–7. doi:10.2340/00015555-2146. PMID 26015312.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  5. ^ Di Giuseppe, M.; et al. (2003). Nelson Biology 12. Toronto: Thomson Canada. str. 473. ISBN 0-17-625987-2.
  6. ^ "Histamine". webbook.nist.gov. Arhivirano s originala, 27. 4. 2018.
  7. ^ "Histamine dihydrochloride H7250". Sigma-Aldrich. Arhivirano s originala, 9. 8. 2015.
  8. ^ "Archived copy" (PDF). Arhivirano s originala (PDF), 4. 1. 2015. Pristupljeno 4. 1. 2015.CS1 održavanje: arhivirana kopija kao naslov (link)
  9. ^ Paiva, T. B.; Tominaga, M.; Paiva, A. C. M. (1970). "Ionization of histamine, N-acetylhistamine, and their iodinated derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 13 (4): 689–692. doi:10.1021/jm00298a025.
  10. ^ "Archived copy" (PDF). Arhivirano s originala (PDF), 19. 7. 2011. Pristupljeno 20. 2. 2010.CS1 održavanje: arhivirana kopija kao naslov (link)
  11. ^ a b c d e f Panula P, Chazot PL, Cowart M et al. (2015). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors". Pharmacol. Rev. 67 (3): 601–55. doi:10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016. PMID 26084539. Izričita upotreba et al. u: |authors= (pomoć)CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  12. ^ a b c d Wouters MM, Vicario M, Santos J (2015). "The role of mast cells in functional GI disorders". Gut. 65 (1): 155–168. doi:10.1136/gutjnl-2015-309151. PMID 26194403.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  13. ^ Blandina, Patrizio; Munari, Leonardo; Provensi, Gustavo; Passani, Maria B. (2012). "Histamine neurons in the tuberomamillary nucleus: a whole center or distinct subpopulations?". Frontiers in Systems Neuroscience. 6: 33. doi:10.3389/fnsys.2012.00033. PMC 3343474. PMID 22586376.
  14. ^ a b Stromberga, Z; Chess-Williams, R; Moro, C (7. 3. 2019). "Histamine modulation of urinary bladder urothelium, lamina propria and detrusor contractile activity via H1 and H2 receptors". Scientific Reports. 9 (1): 3899. doi:10.1038/s41598-019-40384-1.
  15. ^ Maguire JJ, Davenport AP (29. 11. 2016). "H2 receptor". IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano s originala, 21. 3. 2017. Pristupljeno 20. 3. 2017.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  16. ^ Noszal, B.; Kraszni, M.; Racz, A. (2004). "Histamine: fundamentals of biological chemistry". u Falus, A.; Grosman, N.; Darvas, Z. (ured.). Histamine: Biology and Medical Aspects. Budapest: SpringMed. str. 15–28. ISBN 380557715X.
  17. ^ Dale, HH; Laidlaw, PP (31. 12. 1910). "The physiological action of beta-iminazolylethylamine". The Journal of Physiology. 41 (5): 318–44. doi:10.1113/jphysiol.1910.sp001406. PMC 1512903. PMID 16993030.
  18. ^ Abbas, Abul (2018). Cellular and molecular immunology. Elsevier. str. 447. ISBN 978-0-323-47978-3.
  19. ^ Brown, RE; Stevens, DR; Haas, HL (2001). "The Physiology of Brain Histamine". Progress in Neurobiology. 63 (6): 637–672. doi:10.1016/s0301-0082(00)00039-3. PMID 11164999.
  20. ^ Yanai, K; Tashiro, M (2007). "The physiological and pathophysiological roles of neuronal histamine: an insight from human positron emission tomography studies". Pharmacology & Therapeutics. 113 (1): 1–15. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.06.008. PMID 16890992.
  21. ^ Alvarez, EO (2009). "The role of histamine on cognition". Behavioural Brain Research. 199 (2): 183–9. doi:10.1016/j.bbr.2008.12.010. PMID 19126417.
  22. ^ White, JM; Rumbold, GR (1988). "Behavioural effects of histamine and its antagonists: a review". Psychopharmacology. 95 (1): 1–14. doi:10.1007/bf00212757. PMID 3133686.
  23. ^ Cará, AM; Lopes-Martins, RA; Antunes, E; Nahoum, CR; De Nucci, G (1995). "The role of histamine in human penile erection". British Journal of Urology. 75 (2): 220–4. doi:10.1111/j.1464-410X.1995.tb07315.x. PMID 7850330.
  24. ^ Ito, C (2004). "The role of the central histaminergic system on schizophrenia". Drug News & Perspectives. 17 (6): 383–7. doi:10.1358/dnp.2004.17.6.829029. PMID 15334189. Many atypical antipsychotics also increased histamine turnovers.
  25. ^ Jadidi-Niaragh F, Mirshafiey A (septembar 2010). "Histamine and histamine receptors in pathogenesis and treatment of multiple sclerosis". Neuropharmacology. 59 (3): 180–9. doi:10.1016/j.neuropharm.2010.05.005. PMID 20493888.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  26. ^ E. Zampeli; E. Tiligada (2009). "The role of histamine H4 receptor in immune and inflammatory disorders". Department of Pharmacology, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece. 157 (1): 24–33. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00151.x. PMC 2697784. PMID 19309354.
  27. ^ Valent P, Horny HP, Escribano L et al. (juli 2001). "Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal". Leuk. Res. 25 (7): 603–25. doi:10.1016/S0145-2126(01)00038-8. PMID 11377686. Izričita upotreba et al. u: |authors= (pomoć)CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]